La selección natural en los tumores: cómo usar esa información para mejorar los tratamientos actuales de cáncer

Charles Swanton, investigador del Instituto Francis Crick de Londres, estudia a una de las criaturas más cambiantes de la Tierra. Ni siquiera se atreve a decir que es un ser vivo, aunque sigue las mismas leyes evolutivas que describió Darwin hace más de 150 años. El cáncer, explica este oncólogo británico, es la naturaleza desbocada. Su objetivo es atajar su avance antes de que desarrolle inmunidad a los fármacos. Investigador del Instituto Francis Crick de Londres y médico jefe de la organización benéfica Cancer Research de Reino Unido, Swanton dirige un ensayo clínico con más de 800 personas con cáncer de pulmón para entender cómo evolucionan sus tumores antes y después del tratamiento. También ha puesto en marcha Darwin, otro estudio en pacientes de cáncer para aclarar cómo la diversidad genética de cada tumor determina su respuesta al tratamiento. De visita en Madrid para participar en el congreso Integrando la genómica en el manejo del cáncer que organiza la Clínica Universidad de Navarra, Swanton explica en esta entrevista cómo conocer mejor la evolución genética del cáncer puede ayudar a derrotarlo.

R. Sí. Los tejidos sanos evolucionan y hay muchísima diversidad genética entre las células sanas, pero la diversidad genética es mayor entre las células del cáncer. Esto se debe a que en el cáncer hay varios mecanismos que se malogran. Por ejemplo, una mutación común de muchos tumores se da en el gen P53, llamado el guardián del genoma porque protege contra el daño en el ADN. Cuando se muta este gen estalla la diversidad genética del tumor, porque ya no hay un guardián.

R. Nunca hay que olvidar que la evolución es un proceso sin sentido ni lógica ni pensamiento. Es solo una función básica que depende de la capacidad del ADN de autoreplicarse, la habilidad de una célula para multiplicarse. De la diversidad genética de esa célula depende su capacidad para sobrevivir en nuevos entornos. La variación genética ayuda por ejemplo a una célula tumoral del pulmón a viajar hasta el hueso y sobrevivir, a escapar del sistema inmune. Estas células están mejor adaptadas, pero en ningún momento piensan lo que van a hacer en unos meses, simplemente están sobreviviendo. Es la naturaleza en funcionamiento.

R. En muchos casos, sin duda. En los casos en los que los pacientes y los médicos ganamos, no. No siempre lo hacemos. El 80% de mis pacientes con cáncer de pulmón morirán, en esos casos argumentaría que el cáncer está mejor adaptado que los pacientes y sus médicos.

R. La vida en la Tierra existe desde hace miles de millones de años. Nuestro sistema inmune ha evolucionado durante todo ese tiempo, desde los seres unicelulares a los organismos multicelulares. El cáncer también ha evolucionado durante todo ese tiempo. Es una tontería pensar que vamos a vencer rápidamente a una entidad así. El único enemigo del cáncer que ha evolucionado durante un periodo de tiempo similar es el sistema inmune, que es un especialista de la adaptación y ha aprendido a luchar contra una gran variedad de patógenos, virus, bacterias, una miríada de patógenos. Lo que intentamos hacer ahora es aplicar esa capacidad contra la diversidad genética de los tumores. Esa es nuestra gran esperanza. El proceso que controla la división celular en levaduras es prácticamente idéntico al de humanos. Es evidente que el cáncer ya existía en los seres unicelulares.

R. Nuestro conocimiento del genoma del cáncer se ha expandido de una forma brutal en los últimos 20 años. Más recientemente hemos averiguado cuáles son los primeros pasos de la evolución de un tumor, lo que nosotros llamamos eventos troncales, porque son como el tronco del árbol. Están presentes en todas las células de un tumor. Cuando usas un medicamento que ataca esas mutaciones primarias en cada célula ves una respuesta profunda y generalizada, tanto en el tumor primario como en las metástasis. El problema es que con el tiempo el cáncer se hace resistente al tratamiento y esa resistencia depende de otras mutaciones que son como las ramas que salen del tronco y que escapan de los tratamientos a través de diferentes estrategias genéticas, epigenéticas y de inestabilidad cromosómica que consigue que una o dos células de un tumor sobrevivan y provoquen una recaída. Ahora mismo estamos entrando en una nueva era de tratamiento. Hemos creado una empresa que se llama Aquiles Therapeutics cuyo objetivo es combatir varios eventos troncales al mismo tiempo, de cinco a 10, y al hacerlo limitaremos las posibilidades de que aparezcan ramas que sean inmunes a la inmunoterapia.

R. No. Cada paciente tiene los suyos. Hemos conseguido desarrollar una forma de predecir qué mutaciones van a aparecer e identificar las células inmunes del paciente que son capaces de reconocer esas mutaciones y eliminar las células tumorales. Cada célula del cáncer está evolucionando delante de nuestras narices y tenemos que encontrar formas de predecir esos pasos evolutivos y el impacto que tienen en el pronóstico de cada paciente. Para hacer esto hemos puesto en marcha los ensayos clínicos Tracerx, que intentan entender la evolución del cáncer en el tiempo y en el espacio. Además estamos analizando la resistencia a los tratamientos. Secuenciamos ADN en la sangre para entender la evolución de las mutaciones del cáncer y adaptar las terapias en función de los resultados. Y por último estamos atacando varias de esas mutaciones troncales al mismo tiempo para cortar el tumor por el tronco de forma que no pueda volver a crecer.

R. La inexorable escalada de los precios de los medicamentos del cáncer es el mayor problema que afrontamos en oncología. En muchos casos además los nuevos fármacos solo ofrecen una ventaja marginal. No quiero ver un mundo en el que solo los más ricos pueden permitirse los tratamientos oncológicos más avanzados. Vamos a tener que tener un debate muy serio sobre cómo los sistemas sanitarios de cada país van a afrontar este problema. Por otro lado, no podemos hacer que estas terapias sean gratuitas para todo el mundo porque eso acabaría con la innovación. El riesgo de desarrollar estas terapias tan personalizadas es mayor que nunca y lo asumen las pequeñas empresas biotecnologías y las grandes farmacéuticas. Es inevitable, vamos a tener que pagar más por estos tratamientos, probablemente a través de los impuestos.