Entrevista: ¿el fin de las enfermedades genéticas?

Los cuerpos humanos no son máquinas. Pero, gracias al rápido avance de la genética, quizá pronto “arreglarnos” no será tan diferente a intercambiar partes mecánicas defectuosas.

En octubre, dos científicas compartieron el galardón de tres millones de dólares Breakthrough Prize in Life Sciences por inventar la tecnología para editar el genoma CRISPR/Cas9 que podría ayudarnos a erradicar las afecciones genéticas, como la enfermedad de Huntington, al quitarle células a un paciente, arreglar el gen dañado y después colocar la célula de nuevo.

El premio se les entregó a Jennifer Doudna, profesora de química y biología molecular y celular en la Universidad de California, Berkeley, y a Emmanuelle Charpentier, profesora en el Centro para la Investigación de Infecciones de Helmholtz, en la Escuela de Medicina de Hannover, Alemania.

El  les permite a los científicos programar una enzima común para poder enfocarse en áreas específicas del ADN de una célula a fin de activar o inhibir genes, así como hacer cortes específicos en el genoma. Esta tecnología ya está demostrando su habilidad de tratar la diabetes, prevenir la transmisión del VIH y curar afecciones genéticas, como la enfermedad de Huntington.

En anticipación a su ponencia en la Reunión Anual 2015 del Foro Económico Mundial en Davos, conversé con la profesora Doudna sobre qué tan cerca estamos de erradicar las enfermedades genéticas. Esta es una transcripción editada.

1. ¿Por qué es importante arreglar o reemplazar genes?

Durante la última década, ha habido una explosión en la genómica: hemos logrado trazar la secuencia del genoma humano y las secuencias del genoma de muchos otros animales y plantas. Y esto ha significado que es posible leer el código de la vida. Ahora tenemos todas las secuencias de los genes, incluso muchos que tienen mutaciones que conducen a enfermedades genéticas. El reto ha sido que, hasta ahora, ha sido o difícil o imposible actuar en base a esa información. No ha habido buenas tecnologías para manipular los genomas, para corregir las mutaciones genéticas que conducen a las enfermedades. Y eso es lo que la tecnología CRISPR/Cas9 hace: permite que se hagan cambios específicos en el ADN de células y organismos para habilitar la corrección de mutaciones que de otra forma podrían conducir a enfermedades.

 

Puede imaginárselo como un código de computadora. El ADN de la célula es análogo al código que programa una computadora. Imagine que trata de ejecutar el código, y entonces hay un error: entonces la computadora no funciona bien. Lo mismo ocurre en la célula de un organismo. Si hay una mutación en el ADN, ésta afecta la habilidad de la célula para crecer y funcionar normalmente. El resultado de esto son los afecciones genéticas como la fibrosis quística, la enfermedad de Huntington y la distrofia muscular.

El sistema CRISPR/Cas9 tendrá un profundo impacto en el desarrollo de los medicamentos terapéuticos para tratar las enfermedades genéticas porque es una herramienta de precisión que nos permite estudiar la manera en la que los fármacos afectan las células.

2. ¿Y cómo apareció esta idea inicialmente?

El acrónimo CRISPR (por sus siglas en inglés) significa “repeticiones de palíndromos cortos agrupados a intervalos regulares”. Se refiere a un patrón de secuencias que ocurre comúnmente en las bacterias y que fue descubierto por científicos que estaban secuenciando un gran número de diferentes genomas bacterianos. Ellos notaron una secuencia altamente repetitiva que aparecía en muchas bacterias. Y lo extraordinario es que muchas de estas secuencias CRISPR en las bacterias incluyen cortas secuencias que provienen de virus.

Ese fue un indicio de que estas secuencias CRISPR podrían representar un sistema inmunológico en las bacterias y las investigaciones subsecuentes demostraron que era cierto. Teníamos curiosidad por saber cómo podrían proteger a las bacterias de las infecciones virales.

3. ¿Cómo hicieron la conexión entre la bacteria y la tecnología de edición de genomas para humanos?

Trabajamos para determinar la función de una proteína particular llamada Cas9 que genéticamente se conocía por ser parte esencial de este sendero CRISPR en ciertos tipos de bacterias. Nuestros experimentos demostraron que la Cas9 es una enzima programada por ARN que tiene la habilidad de hacer cortes en las secuencias del ADN que coinciden con un trozo corto de ARN ligado a la proteína. Descubrimos cómo rediseñar esta actividad guiada por el ARN de la Cas9 a fin de usarla para poder editar genes creando un corte ADN de doble hebra en sitios específicos del genoma de una célula.

De manera importante, las células de plantas y animales responden al corte ADN de doble hebra desencadenando enzimas de reparación para arreglar el corte y, en el proceso, introducir cambios al ADN en el sitio del corte. Esta estrategia puede usarse para reemplazar una secuencia defectuosa con una nueva hebra de ADN.

4. Con el sistema CRISPR/Cas9, ¿estamos ahora acercándonos a la erradicación de las enfermedades genéticas?

Creo que quizá al inicio del fin de las enfermedades genéticas. Yo fundé la Iniciativa Genómica Innovadora (IGI), una asociación entre UC Berkeley y UC San Francisco, para ayudar a garantizar que la tecnología CRISPR/Cas9 cumpla con su promesa de aliviar la enfermedad y el sufrimiento humanos, haciendo posible que los tratamientos lleguen a ensayos clínicos con humanos lo más pronto posible.

Los investigadores desde hace mucho saben que la mutación genética causa enfermedades como la distrofia muscular y la anemia falciforme, pero antes del sistema CRISPR/Cas9 no había tecnologías sencillas ni directas para habilitar la corrección de dichos defectos genéticos. Ahora que tenemos esa herramienta hay espacio para una gran gama de potenciales tratamientos.

Una de las áreas de enfoque en mi laboratorio es la enfermedad de Huntington, una afección neurológica que tiene una causa genética bien conocida. Y estamos trabajando intensamente para usar el sistema CRISPR/Cas9 para corregir las mutaciones causadas por la enfermedad de Huntington. Pero existe toda una familia de enfermedades neurológicas que son causadas por un tipo de mutación genética similar. Y esperamos que al desarrollar las herramientas que funcionen para combatir la enfermedad de Huntington podamos expandir nuestro método para que sea eficaz para otros tipos de enfermedades neurológicas.

5. ¿Qué enfermedades genéticas podrían desaparecer pronto gracias al sistema CRISPR/Cas9?

Uno de los aspectos más asombrosos del sistema CRISPR/Cas9 es que es relativamente fácil de usar. Cualquier persona con capacitación básica en biología molecular puede usar la tecnología y aplicarla en la investigación. Es por eso que hemos lanzado el laboratorio IGI, para poder aprovechar al máximo el espíritu de innovación de la Costa Oeste e iniciar múltiples proyectos con el objetivo de acelerar los tratamientos para hacerlos llegar hasta el público.

Los primeros blancos del tratamiento del sistema CRISPR/Cas9 son las enfermedades de la sangre como la anemia falciforme. En este caso, a algún determinado paciente con una enfermedad genética de la sangre se le extraerán células madre de la sangre; luego se editarán, se expandirán y después se le pondrán de regreso. Las células editadas podrían entonces proliferar en el paciente y proporcionar una fuente de células sanguíneas nuevas y corregidas.

Otras dos son enfermedades del hígado o del ojo, como las cataratas y la retinosis pigmentaria. Estos son órganos en los que es más fácil introducir moléculas como esta en las células afectadas.

6. ¿Cómo ayuda el sistema CRISPR/Cas9 a los investigadores biomédicos en términos de poder usar el Proyecto Genoma Humano?

Si el Proyecto Genoma Humano hizo el mapeo del código genético, con el sistema Cas9 lo estamos reescribiendo. El Proyecto Genoma Humano va de mano en mano con la tecnología CRISPR/Cas9 porque tener información de la secuencia genética para los pacientes es de una importancia crucial. En el futuro no muy distante, cuando los costos de la secuencia del genoma hayan disminuido hasta el punto de que a muchas personas se les hagan las secuencias del genoma, será común saber con precisión qué tipos de susceptibilidades a las enfermedades tienen.

7. ¿Cómo es el sistema CRISPR/Cas9 diferente a las técnicas anteriores para arreglar los genes?

Ha habido varias tecnologías en base a proteínas para la ingeniería del genoma, como “las nucleasas con dedos de zinc” y las nucleasas tipo activadores de transcripción (TALENs, por sus siglas en inglés). Estas requieren crear proteínas específicas que tengan la habilidad de ligarse a secuencias particulares del ADN en el genoma e introducir un corte de doble hebra en el ADN en esa posición. Pero, para cada secuencia de ADN que va a cortarse o corregirse, debe crearse una diferente proteína, lo cual requiere una creación excesiva de proteínas y pruebas para un experimento típico.

Con la proteína Cas9, la diferencia importante es que la misma proteína funciona en cualquier sitio del ADN porque su especificidad se determina por el ARN que la liga. Debido a que la capacidad de enfocarse se confiere por medio de un trozo corto de ARN, esta tecnología es fácil de manipular con un sencillo cambio de secuencia en el ARN guía de la Cas9.

Esto hace que la tecnología se pueda usar directamente en muchos tipos de experimentos de edición de genomas. Otra ventaja clave es que, al programar la Cas9 con múltiples guías de ARN en la misma célula, se pueden introducir cambios en diferentes sitios del genoma de la misma célula en un solo experimento. Estas propiedades hacen del sistema CRISPR/Cas9 una elegante y poderosa tecnología.

8. Regresando al principio de su carrera, ¿cómo entró a la ciencia, y qué cree que se debería hacer para lograr que más mujeres ingresen a este campo?

Yo crecí en Hawai, en una familia donde no había científicos. Siempre me interesó ver cómo funcionaban las cosas. En 10º grado, mi maestra de química era una mujer joven que era excelente para enseñarles a los estudiantes lo que es en realidad la ciencia, no sólo la memorización de datos sino el descubrimiento de cómo funcionan las cosas. Eso me impresionó mucho. Pensé que me gustaría seguir sus pasos. En la universidad tuve la buena fortuna de trabajar con una profesora de bioquímica que fue un gran ejemplo de lo que es ser una mujer exitosa en la ciencia y en la educación. Así que tener buenos mentores es algo crucial.

Mi hijo está en 7º grado y yo estuve en su escuela recientemente y di una breve presentación acerca de nuestro trabajo. Muchos de los estudiantes de 12 años que estuvieron ahí fueron de hecho niñas, y ese fue un evento de asistencia voluntaria después de clases. Después de la presentación, muchas de ellas se me arrimaron y me dijeron que la presentación había sido muy emocionante, y es genial que ahora haya más mujeres ingresando a los campos de la ciencia y la ingeniería. Yo creo que es crucial que haya más mujeres que vayan a hablar con las estudiantes jóvenes y las motiven a estudiar esta carrera.

Autora: Jennifer Doudna es doctora e investigadora en el Howard Hughes Medical Institute.

Imagen: REUTERS/Edgar Su