Cada vez que una célula se divide, existe la posibilidad de que se produzca una mutación (un error) en el ADN, la sustancia que contiene la información genética de todos los organismos vivos. Estas mutaciones pueden provocar cáncer.
Si todas las células tienen una probabilidad similar de desarrollar mutaciones que causan cáncer, los animales muy grandes y longevos, con más células que experimentan más divisiones celulares, deberían desarrollar cáncer a una tasa mayor que los animales más pequeños y de vida corta, con menos células que se dividen durante menos tiempo.
Pero en 1977, sir Richard Peto señaló que los seres humanos desarrollan cáncer a una tasa similar a la de los ratones. Esto ocurre a pesar de tener 1.000 veces más células y vivir 30 veces más. Otro ejemplo de este fenómeno se observa en los elefantes. Son 100 veces más grandes que las personas y pueden vivir entre 60 y 70 años y, aun así, sus tasas de cáncer son extraordinariamente bajas.
Peto propuso que las consideraciones evolutivas podrían explicar las diferencias en la incidencia del cáncer por célula entre especies. Al comparar las tasas de cáncer en ratones y seres humanos, planteó que, a medida que los humanos evolucionaron para crecer más y vivir más tiempo a lo largo de la historia evolutiva —con más células humanas dividiéndose durante un período más prolongado—, también evolucionaron para resistir al cáncer. Esta sorprendente resistencia al cáncer observada en animales grandes y longevos, como los elefantes, se conoce como la paradoja de Peto.
Nuestro equipo de investigación aportó los primeros datos empíricos que documentan el cáncer en distintas especies en apoyo de la paradoja de Peto.
Demostramos que la mortalidad por cáncer no aumenta con el tamaño corporal ni con la esperanza de vida. De hecho, observamos que algunos animales más grandes y longevos podrían desarrollar menos cáncer. Calculamos que la tasa de mortalidad por cáncer de los elefantes es inferior al 5%, frente a tasas de mortalidad por cáncer de entre el 11% y el 25% en los seres humanos.
Los elefantes han tenido 55 millones de años de evolución para descubrir cómo resistir al cáncer, y esperamos poder aplicar algún día estas lecciones para desarrollar tratamientos eficaces contra el cáncer.
Resistencia al cáncer
Nuestro equipo estudió el genoma del elefante africano en busca de cambios en los oncogenes y los genes supresores de tumores. Los oncogenes pueden hacer que las células crezcan sin control, mientras que los genes supresores de tumores ralentizan la división celular. Estos son los dos tipos principales de genes que intervienen en el cáncer y podrían ayudar a explicar los posibles mecanismos de resistencia al cáncer de los elefantes.
Nuestro análisis reveló el sorprendente hallazgo de que los elefantes expresan muchos genes adicionales derivados del importante supresor tumoral gen TP53.
TP53 se conoce como el «guardián del genoma» por su capacidad para proteger a las células de acumular mutaciones que causan cáncer. El gen TP53 responde al daño en el ADN, o a un estado precanceroso, deteniendo la división celular hasta que se pueda reparar el ADN. Si la célula no puede reparar el ADN, entonces TP53 hace que la célula muera mediante un proceso llamado apoptosis. Eliminar las células dañadas impide la propagación de células con mutaciones que podrían provocar cáncer.
Las personas con síndrome de Li-Fraumeni tienen una mutación en una copia de sus genes TP53, lo que supone un riesgo de por vida de desarrollar cáncer superior al 90%. Esta elevada tasa de cáncer asociada a la disfunción de TP53 ilustra el papel fundamental que TP53 desempeña en nuestra protección frente al cáncer.
Resistencia natural al cáncer
Nuestro laboratorio de la Universidad de Utah estudia la respuesta deficiente al daño en el ADN en personas con síndrome de Li-Fraumeni que carecen de sus genes TP53 y presentan una tasa muy elevada de cáncer.
Cuando supimos que los elefantes tenían resistencia natural al cáncer y también contaban con 20 veces más TP53 que los seres humanos (40 copias génicas en total en los elefantes frente a 2 copias génicas en los humanos sanos), nos asociamos con el Dr. Carlo Maley, biólogo evolutivo y del cáncer que contribuyó al descubrimiento inicial del TP53 adicional de los elefantes.
Utilizamos nuestra experiencia clínica y de investigación con pacientes con síndrome de Li-Fraumeni para tratar de entender si el TP53 de los elefantes podía contribuir a protegerlos del cáncer. Como ya medíamos la función de TP53 en personas con y sin síndrome de Li-Fraumeni, pudimos utilizar las mismas pruebas de laboratorio para medir cómo respondían las células de elefante al daño en el ADN.
Para realizar estos experimentos, colaboramos estrechamente con el zoológico Hogle de Utah (que tiene elefantes africanos) y con el circo Ringling Bros. and Barnum Bailey (que tiene elefantes asiáticos). Ambos grupos extraen sangre de forma rutinaria a sus elefantes para vigilar su salud, y recibimos autorización para estudiar la sangre extraída durante esos exámenes rutinarios de salud de los elefantes.
La sangre se envió a nuestro laboratorio, donde los glóbulos blancos, llamados linfocitos, se expusieron a radiación ionizante para inducir roturas en el ADN. Observamos la rapidez con que se reparaba el ADN dañado en los linfocitos de elefantes africanos y asiáticos, en comparación con los linfocitos humanos.
Predijimos que las células de elefante repararían su ADN más rápido que las células humanas, pero descubrimos que la tasa de reparación del ADN era similar en ambos tipos de células. Sin embargo, observamos algo interesante en las células de elefante después de exponerlas a la radiación: más células de elefante que células humanas experimentaron muerte celular programada, o apoptosis.
A continuación, realizamos experimentos rigurosos para comparar el porcentaje de células de elefante, de células humanas y de células de personas con síndrome de Li-Fraumeni que morían a causa del daño en el ADN o de un estado precanceroso.
Descubrimos que la cantidad de apoptosis se correlacionaba con el número de TP53 genes y que seguía el mismo patrón que el riesgo de cáncer a lo largo de la vida: elefantes (~5%), seres humanos (~50%), pacientes con LFS (~90%). Esto tiene sentido porque una mayor cantidad de TP53 hace que la célula sea más eficaz a la hora de eliminar células precancerosas que podrían llegar a formar un cáncer.
Aprender de los elefantes para ayudar a las personas
Demostramos que el TP53 de los elefantes les ayuda a eliminar más rápidamente las células precancerosas con daño en el ADN y que esto posiblemente contribuye a su resistencia al cáncer.
Ahora centramos nuestros esfuerzos de investigación en comprender mejor el mecanismo específico por el que funciona el TP53 de los elefantes. El objetivo último de nuestro trabajo de laboratorio es ayudar a pacientes que ya tienen cáncer y quizá también a las personas que podrían estar en riesgo de padecerlo en el futuro.
Queremos averiguar si podemos convertir este fascinante descubrimiento en un tratamiento eficaz contra el cáncer o quizá incluso en una estrategia de prevención. En definitiva, trabajamos para crear un mundo con más elefantes y menos cáncer.
