Investigadores del MIT utilizan el aprendizaje automático para agilizar la búsqueda de moléculas similares a fármacos que puedan unirse a proteínas causantes de enfermedades y modificar su funcionalidad.
Han creado un modelo de aprendizaje profundo que predice las formas tridimensionales de una molécula basándose únicamente en un grafo bidimensional de su estructura molecular.
Su sistema, GeoMol, procesa moléculas en apenas unos segundos y supera a otros modelos de aprendizaje automático.
En su búsqueda de nuevos medicamentos eficaces, los científicos buscan moléculas similares a fármacos que puedan unirse a proteínas causantes de enfermedades y modificar su funcionalidad. Es crucial que conozcan la forma tridimensional de una molécula para entender cómo se unirá a superficies específicas de la proteína.
Pero una sola molécula puede plegarse de miles de maneras diferentes, por lo que resolver ese enigma mediante experimentos es un proceso lento y costoso, comparable a buscar una aguja en un pajar molecular.
Investigadores del MIT utilizan el aprendizaje automático para agilizar esta compleja tarea. Han creado un modelo de aprendizaje profundo que predice las formas tridimensionales de una molécula basándose únicamente en un grafo bidimensional de su estructura molecular. Por lo general, las moléculas se representan como grafos pequeños.
Su sistema, GeoMol, procesa moléculas en apenas unos segundos y supera a otros modelos de aprendizaje automático, incluidos algunos métodos comerciales. GeoMol podría ayudar a las empresas farmacéuticas a acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos al reducir el número de moléculas que deben probar en experimentos de laboratorio, afirma Octavian-Eugen Ganea, investigador posdoctoral del Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial (CSAIL) y coautor principal del artículo.
«Al pensar en cómo se mueven estas estructuras en el espacio tridimensional, en realidad solo hay ciertas partes de la molécula que son flexibles: esos enlaces rotables. Una de las innovaciones clave de nuestro trabajo es que abordamos el modelado de la flexibilidad conformacional como lo haría un ingeniero químico. Se trata realmente de intentar predecir la distribución potencial de los enlaces rotables en la estructura», afirma Lagnajit Pattanaik, estudiante de posgrado del Departamento de Ingeniería Química y coautor principal del artículo.
Entre los demás autores figuran Connor W. Coley, profesor adjunto de Ingeniería Química con titularidad de desarrollo profesional Henri Slezynger; Regina Barzilay, profesora distinguida de IA y Salud de la Escuela de Ingeniería en el CSAIL; Klavs F. Jensen, profesor de Ingeniería Química Warren K. Lewis; William H. Green, profesor de Ingeniería Química Hoyt C. Hottel; y el autor principal, Tommi S. Jaakkola, profesor de Ingeniería Eléctrica Thomas Siebel en el CSAIL y miembro del Instituto de Datos, Sistemas y Sociedad. La investigación se presentará esta semana en la Conferencia sobre Sistemas de Procesamiento de Información Neuronal.
Representación de una molécula
En un grafo molecular, los átomos individuales de una molécula se representan como nodos, y los enlaces químicos que los conectan, como aristas.
GeoMol aprovecha una herramienta reciente de aprendizaje profundo llamada red neuronal de paso de mensajes, diseñada específicamente para operar con grafos. Los investigadores adaptaron una red neuronal de paso de mensajes para predecir elementos específicos de la geometría molecular.
A partir de un grafo molecular, GeoMol predice inicialmente las longitudes de los enlaces químicos entre los átomos y los ángulos de cada uno de esos enlaces. La disposición y las conexiones entre los átomos determinan qué enlaces pueden rotar.
A continuación, GeoMol predice por separado la estructura del entorno local de cada átomo y ensambla pares vecinos de enlaces rotables calculando los ángulos de torsión y alineándolos después. Un ángulo de torsión determina el movimiento de tres segmentos conectados; en este caso, de tres enlaces químicos que conectan cuatro átomos.
«En este caso, los enlaces rotables pueden adoptar una enorme variedad de valores posibles. Por eso, el uso de estas redes neuronales de paso de mensajes nos permite captar muchos de los entornos locales y globales que influyen en esa predicción. El enlace rotable puede adoptar múltiples valores y queremos que nuestra predicción refleje esa distribución subyacente», afirma Pattanaik.
Superar los obstáculos existentes
Uno de los principales retos para predecir la estructura tridimensional de las moléculas es modelar la quiralidad. Una molécula quiral no puede superponerse a su imagen especular, como ocurre con un par de manos (por mucho que las gires, no hay forma de que sus rasgos coincidan exactamente). Si una molécula es quiral, su imagen especular no interactuará con el entorno de la misma manera.
Esto podría hacer que los medicamentos interactuaran de forma incorrecta con las proteínas, lo que podría provocar efectos secundarios peligrosos. Los métodos actuales de aprendizaje automático suelen implicar un proceso de optimización largo y complejo para garantizar que la quiralidad se identifique correctamente, afirma Ganea.
Como GeoMol determina por separado la estructura tridimensional de cada enlace, define explícitamente la quiralidad durante el proceso de predicción y elimina la necesidad de optimizarla a posteriori.
Tras realizar estas predicciones, GeoMol genera un conjunto de estructuras tridimensionales probables para la molécula.
«Ahora podemos tomar nuestro modelo y conectarlo de principio a fin con un modelo que predice esta unión a superficies proteicas específicas. Nuestro modelo no es una cadena de procesamiento independiente. Es muy fácil integrarlo con otros modelos de aprendizaje profundo», afirma Ganea.
Un modelo «superrápido»
Los investigadores probaron su modelo con un conjunto de datos de moléculas y de las formas tridimensionales probables que podían adoptar, elaborado por Rafael Gomez-Bombarelli, titular de la cátedra de desarrollo profesional en Ingeniería Jeffrey Cheah, y el estudiante de posgrado Simon Axelrod.
Evaluaron cuántas de esas estructuras tridimensionales probables podía captar su modelo, en comparación con modelos de aprendizaje automático y otros métodos.
En casi todos los casos, GeoMol superó a los demás modelos en todas las métricas evaluadas.
«Descubrimos que nuestro modelo es superrápido, algo que fue muy emocionante de comprobar. Además, a medida que se añaden más enlaces rotables, cabría esperar que estos algoritmos se ralentizaran considerablemente. Pero no observamos realmente eso. La velocidad escala bien con el número de enlaces rotables, lo que augura buenas perspectivas para usar este tipo de modelos en el futuro, sobre todo en aplicaciones en las que se intenta predecir rápidamente las estructuras tridimensionales dentro de estas proteínas», afirma Pattanaik.
En el futuro, los investigadores esperan aplicar GeoMol al cribado virtual de alto rendimiento y utilizar el modelo para determinar las estructuras de moléculas pequeñas que interactuarían con una proteína específica. También quieren seguir perfeccionando GeoMol con datos de entrenamiento adicionales para que pueda predecir con mayor eficacia la estructura de moléculas largas con muchos enlaces flexibles.
«El análisis conformacional es un componente clave de numerosas tareas de diseño de fármacos asistido por ordenador y un elemento importante para impulsar los enfoques de aprendizaje automático en el descubrimiento de fármacos», afirma Pat Walters, vicepresidente sénior de computación en Relay Therapeutics, quien no participó en esta investigación. «Me entusiasman los continuos avances en este campo y agradezco al MIT su contribución a ampliar los conocimientos en esta área».
Esta investigación recibió financiación del consorcio Machine Learning for Pharmaceutical Discovery and Synthesis.
