Este artículo se publica en colaboración con Harvard T.H Chan
De todos los problemas de salud que dominan nuestros pensamientos y preocupaciones, la tuberculosis (TB) probablemente ocupa un lugar bajo en la lista. Pero, en lo que respecta a las enfermedades infecciosas , es una amenaza mundial importante. La tuberculosis está entre las 15 principales causas de muerte en el mundo, y se estima que una tercera parte de la población mundial alberga la bacteria responsable, Mycobacterium tuberculosis (Mtb).
«Estas cifras mundiales reflejan mucha complejidad, de la cual parte es la coepidemia de VIH/sida, que ha sido sencillamente catastrófica —explica Sarah Fortune, profesora de Inmunología y Enfermedades Infecciosas en la Escuela Chan de Harvard y líder en la investigación sobre la TB—. «Pero esa explicación también es demasiado simplista y pasa por alto el hecho de que la TB simplemente no se ajusta a nuestra comprensión de la infección y la curación como sí ocurre con muchas otras enfermedades infecciosas.»
Fortune dirige un grupo que explora las complejidades de la TB. En un bullicioso laboratorio de la octava planta del Edificio 1 de la Escuela Chan, su equipo de 14 estudiantes de posgrado y becarios postdoctorales trabaja en todo el espectro de la ciencia moderna. El grupo utiliza los equipos de imagen más recientes para visualizar microbios; emplea métodos genómicos avanzados, como la secuenciación de ADN de alto rendimiento, para rastrear células bacterianas individuales a partir de su material genético; y utiliza potentes herramientas informáticas para procesar una cantidad de datos cada vez mayor.
Una oveja negra microbiana
Con la mayoría de las enfermedades infecciosas existen dos resultados opuestos: una persona se infecta y, con el tiempo, se recupera, eliminando el patógeno del organismo y desarrollando inmunidad frente a futuras infecciones. O bien, la infección resulta demasiado difícil de superar —con o sin tratamiento— y la persona sucumbe.
Sin embargo, en la TB la relación entre el microbio y el ser humano es mucho más complicada. Las personas se infectan y su sistema inmunitario se activa a pleno rendimiento. Pero estas defensas naturales, aunque diseñadas para aniquilar microbios, también conducen, sin proponérselo, a la propagación de la enfermedad. A pesar de la capacidad del organismo, muy bien afinada, para matar millones y millones de bacterias, invariablemente quedan algunas en pie, lo que significa que quienes están infectados por Mtb siguen infectados.
«Hay una enorme masa de personas que portan el organismo y corren el riesgo de desarrollar la enfermedad activa —enfermar— y de transmitirla a otros», afirma Fortune. Esa masa dificulta considerablemente los esfuerzos para controlar la TB por dos motivos. Actualmente, resulta difícil identificar a quienes tienen una enfermedad latente. También es difícil predecir qué pacientes con enfermedad latente llegarán a desarrollar una infección activa, lo que supone riesgos no solo para ellos, sino también para quienes los rodean y pueden contraer la enfermedad. Además de estos desafíos clínicos, existen desafíos igualmente significativos en el laboratorio. «Gran parte de nuestra comprensión fundamental de la TB procede de estudios de los siglos XIX y principios del XX y, francamente, muchas de nuestras suposiciones sobre el aspecto de la enfermedad son erróneas. Y apenas empezamos a comprenderlo ahora», reconoce.
La TB llega a casa
Fortune conoce bien la devastación que puede causar la TB. Siendo estudiante de medicina en la Universidad de Columbia a principios de la década de 1990, se encontró en el epicentro de un gran brote de tuberculosis multirresistente (TB-MDR) que se extendió por la ciudad de Nueva York y llegó a los hospitales de la región, infectando e incluso matando a varios trabajadores sanitarios. La gravedad de aquel brote era comparable a la que hoy se observa a menudo en algunas zonas del mundo en desarrollo. «La realidad de la TB mundial se estaba desarrollando justo ante nuestros ojos, en nuestro propio barrio», recuerda.
En ese crisol se forjó el futuro camino profesional de Fortune. Coincidiendo con la crisis de la TB multirresistente en Nueva York, el país también lidiaba con la aparición y la explosión del VIH, el virus que causa el sida. Al plantearse una dirección para su carrera investigadora, Fortune observó un auge del interés por el VIH, pero relativamente pocos laboratorios dedicados a la TB. «Me pareció que más personas debían trabajar en la TB, así que eso era lo que iba a hacer.»
Ahora, unas dos décadas después, su laboratorio de la Escuela Chan aprovecha herramientas de última generación y reúne a científicos de diversas disciplinas para abordar la TB. Según ella, una de las claves para controlar la enfermedad a escala mundial radica en comprender por qué el Mtb es un superviviente tan eficaz, tanto frente a la respuesta inmunitaria como frente a los fármacos, que tampoco logran eliminar por completo a la bacteria. Su equipo se centra en estas dos facetas de la enfermedad a partir de una pregunta única: ¿qué tiene la población de Mtb que permite sobrevivir a unas pocas células?
Bacterias como individuos
La idea predominante es que, como grupo, las células de Mtb no son homogéneas. Aunque la mayoría de las células de una población son susceptibles de ser eliminadas por el sistema inmunitario o por los fármacos, existen unos pocos «supervivientes» especializados que constituyen el plan de contingencia del grupo: las células a las que se recurre cuando las cosas se ponen difíciles, como ocurre cuando el sistema inmunitario se intensifica o cuando se administran fármacos. Fortune cree que estas células raras y especializadas explican por qué los tratamientos contra la TB son tan prolongados —se necesita un ciclo de antibióticos de 6 meses para tratar la enfermedad— y también por qué ha sido tan difícil desarrollar una vacuna eficaz contra la TB.
Para atacar el núcleo de estos problemas, el laboratorio de Fortune busca comprender cómo se forman en primer lugar las células de contingencia de la TB. Desde el punto de vista biológico, existen varias posibilidades. Las células podrían variar genéticamente, mediante cambios en su ADN. También podrían diferir como resultado de variaciones en su epigenoma, un código químico integrado en el ADN que determina cuándo y dónde se activan o desactivan ciertos genes. Y, por último, podrían estar programadas por diferencias moleculares desencadenadas por un grupo clave de reguladores denominados factores de transcripción.
Esta noción de individualidad bacteriana supone un marcado alejamiento de la imagen del Mtb que se sostenía comúnmente hasta hace apenas una década. Imagínese un hombre de las cavernas, dice Fortune: «Voy a agazaparme, no voy a hacer gran cosa, y así es como voy a sobrevivir». La idea tenía algo de sentido en aquel momento, porque el Mtb está recubierto por una cubierta exterior inusualmente resistente hecha de cera: una especie de refugio antiaéreo molecular que puede protegerlo de la amenaza del sistema inmunitario y de los fármacos.
Pero Fortune y su equipo están descubriendo que estos microbios, presuntamente pasivos, son en realidad mucho más sofisticados de lo que se pensaba, y que algunas de las bacterias adoptan funciones únicas. A diferencia de la mayoría de las bacterias que cohabitan, que realizan cada una las mismas funciones en beneficio individual, el Mtb puede adoptar funciones distintas en favor de todo el grupo, lo que lo asemeja más a una colonia de abejas que a una colonia de bacterias.
Una lección de geometría
El equipo de Fortune ha logrado avances significativos en los últimos años para entender cómo surge la variabilidad del Mtb, especialmente en lo relativo a la respuesta a los fármacos. Este trabajo no solo tiene importantes implicaciones clínicas —comprender por qué algunas bacterias son sensibles a los fármacos y otras no podría mejorar la atención a los pacientes—, sino que también se basa en un enfoque de laboratorio probado con el tiempo: cultivar Mtb en presencia (o ausencia) de distintos fármacos. Aunque estos estudios pueden ser conceptualmente sencillos, lo que están revelando es sorprendente. Fortune y sus colegas han descubierto que las diferencias en la respuesta a los fármacos derivan de la forma en que las bacterias se reproducen.
El Mtb tiene forma de bastón y se parece bastante a un pepino en miniatura. La mayoría de las bacterias con esta forma crecen simplemente alargándose —como un muelle que se estira por ambos extremos y luego se corta por el centro— para dar lugar a dos células «hijas» prácticamente idénticas. Pero el Mtb adopta un enfoque diferente. La célula madre crece de forma asimétrica, extendiendo uno de sus extremos en forma de pepino, y luego se divide por su centro. Así, una célula hija queda con contenido mayoritariamente nuevo (correspondiente al extremo en crecimiento) y la otra con la mayor parte del material antiguo.
Esta dicotomía entre lo antiguo y lo nuevo tiene importantes implicaciones biológicas, que se traducen en diferencias fisiológicas en lo que puede entrar y salir de las células y en la velocidad a la que crecen, procesos extraordinariamente sensibles a los antibióticos. Por ejemplo, la hija del Mtb que hereda la pared celular totalmente nueva es más susceptible a ciertos tipos de antibióticos que su hermana, que viste una pared heredada.
«Es una solución geométrica muy sencilla que genera una enorme variación entre las células individuales de una población», afirma Fortune. Este elegante enfoque no es exclusivo de la TB: las células de los mamíferos, en particular las células madre y las cancerosas, también utilizan la división asimétrica para generar diversidad celular.
Un problema solucionable
Ahora, Fortune pasa de los estudios sobre la resistencia a los fármacos a abordar la compleja cuestión de cómo la variabilidad en el crecimiento de Mtb permite a la bacteria sobrevivir a la respuesta inmunitaria humana. Dos elementos críticos hacen posible este trabajo: la tecnología y la colaboración.
Para estudiar la individualidad bacteriana, los investigadores necesitan estudiar individuos, es decir, células individuales. Gracias a los avances en genómica y en tecnologías de célula única, ahora es factible marcar cada bacteria con un código de barras único y seguir el destino de cada célula. Fortune y sus colegas están aprovechando estas capacidades para estudiar la infección por Mtb en modelos animales. Estos estudios in vivo son increíblemente complicados —«más complejos en órdenes y órdenes de magnitud», afirma Fortune— en comparación con su trabajo anterior.
Aunque estos estudios son difíciles, el beneficio potencial es enorme: los hallazgos prometen abrir una ventana a los factores biológicos que permiten que unas pocas células de Mtb eludan el sistema inmunitario. Durante la infección por Mtb, las bacterias se alojan en el interior de células inmunitarias llamadas macrófagos, que suelen ser la primera línea de defensa frente a los invasores microbianos. Si bien la mayoría de los macrófagos pueden eliminar a estos huéspedes no deseados, algunos no pueden. La pregunta es: ¿por qué? ¿La falla está en el macrófago o en la bacteria? ¿O es la combinación de bacteria y macrófago? Con la capacidad de capturar y analizar células individuales, tanto bacterianas como inmunitarias, Fortune explora ahora precisamente estas cuestiones.
Los resultados no solo mejorarán nuestra comprensión biológica de la TB, sino que también podrían impulsar el desarrollo de una vacuna —el santo grial de la investigación moderna sobre la TB—. «Todos los modelos epidemiológicos sugieren que la forma de detener la epidemia mundial de TB es mediante una vacuna eficaz», explica Fortune.
Existe una vacuna contra la TB de larga data, conocida como bacilo de Calmette-Guerin o BCG, pero su impacto en la propagación de la enfermedad es mínimo. La vacuna más administrada en el mundo, la BCG, protege principalmente a bebés y niños pequeños de una forma de TB que afecta al sistema nervioso central (conocida como meningitis tuberculosa), pero no es eficaz contra la TB pulmonar, la forma transmisible de la enfermedad. Lamentablemente, la innovación en este ámbito aún no ha tenido éxito. Los resultados de un gran ensayo clínico de una nueva vacuna contra la TB, publicado a principios de 2013, resultaron profundamente decepcionantes, al no mostrar una protección frente a la TB mayor que la que ofrece la BCG. Fue la primera nueva vacuna candidata contra la TB en 90 años.
Pese a estos y otros desafíos, Fortune no se desanima y mantiene su optimismo. Reconoce que los recientes tropiezos en el desarrollo de vacunas contra la TB solo subrayan cuánto nos queda por aprender sobre la enfermedad y sobre sus bacterias causantes antes de que pueda diseñarse una vacuna potente.
Aunque adquirir ese conocimiento es un reto formidable, no es insuperable. «Tenemos la capacidad de vencer a la TB. Es un problema biológicamente solucionable», afirma.
La publicación no implica el respaldo de los puntos de vista del Foro Económico Mundial.
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Autor: Nicole Davis es es redactora de Harvard T.H Chan.
Imagen: El responsable clínico, el doctor Al Story, señala una radiografía de unos pulmones infectados por TB (tuberculosis). REUTERS/Luke MacGregor.
