¿Te has hecho secuenciar tu genoma? Si hubieras hecho esta pregunta hace cinco años, la gente habría pensado que estabas loco. Hoy, la secuenciación del genoma ya se vende en supermercados. Cuesta menos de $600 y tarda menos de una semana en secuenciar el genoma de una persona, e incluso puede pedirse en línea.
Hace quince años, el primer proyecto de secuenciación del genoma realizado en seres humanos, llamado Proyecto del Genoma Humano (PGH), se completó. Tardó más de 13 años en completarse, costó más de $3.000 millones y contó con la colaboración de científicos y no científicos de todo el mundo.
Desde entonces, todo el panorama de la secuenciación del genoma se ha revolucionado. Cuesta creer que hoy hablemos de secuenciar los genomas de un millón de personas. De hecho, el ritmo de avance en el desarrollo de la genómica se parece, si no lo supera, al de la ley de Moore en el desarrollo de procesadores. Se han logrado enormes avances en el campo de la secuenciación del ADN, pero esto es solo el comienzo.
Del PGH al genoma personal, y del genoma personal al genoma para todos
La finalización del PGH nos permitió conocer la estructura completa del genoma humano, incluidas su longitud, sus secuencias, el número de genes que codifican proteínas y la presencia de un gran número de repeticiones y secuencias no codificantes que originalmente se consideraban ‘ADN basura’.
Sin embargo, aún quedan muchas preguntas por resolver. Por ejemplo, solo el 1,5 % de los genes codifican proteínas, y se desconoce la función de la mayoría de ellos. Además, la mayoría de los genes no funcionan de forma independiente, sino que parecen participar en vías, redes y sistemas complejos. El PGH también puso de manifiesto que pequeñas variaciones genómicas pueden asociarse con enfermedades humanas, entre ellas, aunque no solo, el cáncer y las enfermedades genéticas.
Los genomas de todas las personas son casi idénticos, y son las pequeñas diferencias entre ellos (alrededor del 0,1 % del genoma), como el cambio de una sola letra, las que generan las diferencias entre nosotros. Comprender las diferencias en el genoma es fundamental para entender los principios y mecanismos de la salud y la enfermedad humanas. Para ello, destacamos que se necesitan más conjuntos de datos de secuenciación del genoma basados en poblaciones más grandes.
Cinco años después del PGH, en 2008 se secuenció el primer genoma personal. Ese mismo año se publicó el primer genoma personal asiático, conocido como ‘YH’. Posteriormente, se inauguró una nueva era de la genómica personal a gran escala, que incluyó el primer genoma personal africano, el primer genoma personal coreano y el primer genoma de un paciente con cáncer.
A medida que los estudios poblacionales empezaron a revelar el papel que desempeñan las variantes genéticas raras en la predisposición de las personas a las enfermedades, cada vez más médicos ofrecen cribado genético para ayudar en el diagnóstico del cáncer y en las guías de medicación. Los estudios de rasgos o trastornos complejos han permitido nuevos descubrimientos sobre las arquitecturas genéticas de los trastornos del espectro autista, los niveles de adiponectina (que están relacionados con la obesidad) y la estatura.
Las variantes raras también determinan la respuesta individual al tratamiento farmacológico. Por ejemplo, solo las personas con cáncer de pulmón que presentan ciertas mutaciones en el gen EGFR responden al tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa. Además, aproximadamente el 6 % de los europeos portadores de alelos HLA-B sufre una hipersensibilidad potencialmente mortal al fármaco antirretroviral abacavir, que se utiliza para tratar el VIH.
Para revelar más efectos genéticos de las enfermedades, se han puesto en marcha numerosos programas de secuenciación a escala poblacional financiados por gobiernos. El Proyecto de 1.000 Genomas, el proyecto 10K y el proyecto del genoma islandés han mejorado enormemente nuestra comprensión de los patrones globales de variación genética humana, de la historia evolutiva humana y de las contribuciones genéticas a muchas enfermedades.
Pronto se esperan más resultados, como el proyecto británico 100.000 Genomas y otros planes de secuenciación a gran escala iniciados en Estados Unidos, Canadá, Francia, Arabia Saudí, China, Corea y Australia, que tienen como objetivo secuenciar entre 100 y 1 millón de genomas.
Sesgo genético
Sin embargo, a medida que adoptamos estos avances en medicina genómica, también debemos tener en cuenta los problemas emergentes derivados de resultados incoherentes entre las poblaciones insuficientemente representadas. La investigación genética y los tratamientos de enfermedades han estado tradicionalmente sesgados por conjuntos de datos genómicos distorsionados por la sobrerrepresentación de personas de grupos bien estudiados, como la población caucásica. Resolver este problema exige comprender toda la diversidad genética, quizá secuenciándola en su totalidad.
La carrera de la secuenciación
El factor que nos impide avanzar más allá de los estudios genómicos poblacionales de millones de personas es el coste de la secuenciación. El coste por genoma secuenciado se ha reducido de $3.000 millones a menos de $1.000 en los últimos 15 años, y se prevé que se reduzca aún diez veces más en los próximos cinco años.
El método original de secuenciación Sanger, desarrollado por Frederick Sanger en 1977, tardaba semanas en secuenciar un fragmento corto de ADN. Posteriormente, en 1986 se inventó un secuenciador Sanger capilar, altamente automatizado y de mayor rendimiento, que permitía secuenciar 96 fragmentos de ADN al mismo tiempo, con una longitud de lectura de 1.000 pares de bases y un precio inferior a $1 por par de bases en su versión más reciente.
Desde 2005, el desarrollo de la tecnología de secuenciación de lecturas cortas (también llamada secuenciación de nueva generación o NGS) ha reducido significativamente el coste de la secuenciación en miles de veces y ha mejorado el rendimiento en una escala similar.
En 2010, como complemento de la tecnología existente de secuenciación de lecturas cortas y de bajo coste, se inventaron los secuenciadores moleculares individuales de lecturas largas. Estos pueden leer fragmentos de ADN de 10.000 pares de bases, lo que puede mejorar la cobertura de secuenciación en regiones del genoma antes inaccesibles o difíciles de analizar con secuenciadores de lecturas cortas.
Sin embargo, debido a la naturaleza de la tecnología, los secuenciadores de lecturas largas están limitados tanto en eficiencia como en automatización, mientras que con los secuenciadores de lecturas cortas pueden conseguirse costes más bajos y mayor rendimiento. El reciente desarrollo acelerado de los sensores de imagen ha avanzado mucho en la solución del problema de eficiencia, mientras que los avances en el campo de la IA y la robótica están abordando la brecha de automatización. Prevemos que el auge de la tecnología en el ámbito de la genómica seguirá impulsando la frontera de la ‘secuenciación para todos’ a precios asequibles.
Como base de la información vital, nuestro genoma desempeña un papel muy importante en la gestión de nuestra salud, así como en el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades. La acumulación de macrodatos genómicos permitirá comprender mejor todos los aspectos de la salud y la enfermedad. Creemos que la secuenciación del genoma formará parte de la vida de todas las personas. Todo el mundo debería tener secuenciado su propio genoma.
Entonces, ¿cuándo te secuenciarás el genoma?
