Nobuaki Nagashima tenía veintitantos años cuando empezó a sentir que su cuerpo se estaba deteriorando. Vivía en Hokkaido, la prefectura más septentrional de Japón, donde durante 12 años había formado parte del ejército y practicaba con vigor ejercicios de entrenamiento en la nieve. Ocurrió poco a poco: cataratas a los 25 años, dolores en las caderas a los 28 y problemas en la piel de la pierna a los 30.
A los 33 años, le diagnosticaron el síndrome de Werner, una enfermedad que hace que el cuerpo envejezca demasiado rápido. Entre otras cosas, se manifiesta en forma de arrugas, pérdida de peso, encanecimiento del cabello y calvicie. También se sabe que causa endurecimiento de las arterias, insuficiencia cardíaca, diabetes y cáncer.
Me reúno con Nagashima bajo la luz blanca de una habitación del Hospital Universitario de Chiba, a unos 25 kilómetros al oeste de Tokio. Una gorra gris de repartidor de periódicos le cubre la cabeza sin pelo, salpicada de manchas hepáticas. Apenas le quedan unos pocos pelos dispersos en las cejas. Las gafas de montura negra le ayudan con la vista debilitada; las articulaciones de la cadera, reemplazadas por prótesis tras la artritis, le duelen cuando se pone de pie para cruzar lentamente la habitación. Son dolencias que cabría esperar en una persona de 80 años. Pero Nagashima tiene apenas 43.
Me cuenta que desde que recibió el diagnóstico ha entrado y salido del hospital. Que el deterioro de su salud lo obligó a dejar el ejército. Nagashima se ha sometido a cinco o seis operaciones, desde los dedos de los pies hasta las caderas y los ojos, para tratar dolencias relacionadas con el envejecimiento. Ha perdido 15 kilogramos desde que recibió el diagnóstico. Necesita un bastón para recorrer más de unos pocos metros y tiene un empleo temporal en el ayuntamiento: va a la oficina cuando su cuerpo se lo permite, pero trabaja desde casa cuando no.
Recuerda que volvía a casa en coche después de recibir el diagnóstico y lloraba para sus adentros. Cuando se lo contó a sus padres, su madre se disculpó por no haber dado a luz a una persona más fuerte. Pero su padre le dijo que, si podía soportar esa enfermedad, era realmente fuerte y que quizá los científicos aprenderían de él y obtendrían conocimientos que podrían ayudar a otras personas.
Aparte de los cromosomas sexuales X e Y, heredamos dos copias de cada gen de nuestro cuerpo: una de nuestra madre y otra de nuestro padre. El síndrome de Werner es lo que se denomina un trastorno autosómico recesivo, es decir, solo se manifiesta cuando una persona hereda de ambos padres una versión mutada de un gen llamado WRN.
Los padres de Nagashima envejecen con normalidad. Cada uno tiene una copia funcional de WRN, por lo que sus cuerpos no muestran síntomas de la enfermedad. Pero él tuvo la mala suerte de recibir dos copias mutadas de WRN. Sus abuelos aún viven y gozan de una salud acorde con lo que cabría esperar de una pareja de más de 90 años; la familia no conoce ningún otro caso de Werner en sus antecedentes familiares.
El gen WRN no se descubrió hasta 1996 y, desde entonces, se han documentado pocos casos de Werner. En 2008, solo había 1.487 casos documentados en todo el mundo, 1.128 de ellos en Japón.
Para que no parezca una afección exclusivamente japonesa, George Martin, codirector del Registro Internacional del Síndrome de Werner de la Universidad de Washington, cree que el número real de casos en todo el mundo es unas siete veces superior al registrado hoy. Dice que la mayoría de los casos del mundo no habrán llegado a conocimiento de ningún médico ni registro.
Atribuye la enorme desproporción de casos japoneses a dos factores. Primero, las montañas y las islas del territorio japonés y el efecto aislante que han tenido sobre la población a lo largo de la historia: en el pasado, era más probable que las personas de regiones más aisladas tuvieran hijos con alguien genéticamente más parecido a ellas. Se observa un efecto similar en la isla italiana de Cerdeña, donde también hay una concentración de casos de Werner. Segundo, el carácter llamativo de la afección y la mayor frecuencia con que aparece en Japón (se estima que afecta a una de cada un millón de personas en el mundo, pero a una de cada 100.000 en Japón) hacen que el sistema médico japonés esté más atento que la mayoría cuando aparece el síndrome de Werner.
En el Hospital Universitario de Chiba se conservan los historiales de un total de 269 pacientes con diagnóstico clínico, de los cuales 116 siguen vivos. Una de ellas es Sachi Suga, que solo puede desplazarse en silla de ruedas. Tiene los músculos tan débiles que ya no puede entrar ni salir de la bañera, lo que le dificulta mantener la costumbre japonesa del ofuro, el ritual de relajarse cada noche en una bañera profunda llena de agua muy caliente y humeante. Antes solía preparar el desayuno para ella y su marido, pero ahora no puede estar de pie junto a los fogones más de uno o dos minutos seguidos. Ha tenido que recurrir a preparar la noche anterior una sopa de miso más rápida de hacer, que él come antes de salir a trabajar a las 5.30 de la mañana.
Delgada como un junco y con una peluca negra corta, Suga tiene unas muñecas diminutas y frágiles como el cristal, y me habla en un susurro ronco y gutural. Me cuenta que una cuidadora a domicilio la visita tres veces por semana para ayudarla a vendarse las piernas, cubiertas de úlceras. Tiene fuertes dolores de espalda y piernas. «Me dolía tanto que quería que me cortaran las piernas». Sin embargo, en el lado positivo, la mujer de 64 años lleva mucho tiempo superando la esperanza de vida media de unas 55 años entre las personas con síndrome de Werner.
Actualmente, solo un puñado de personas con Werner acude a Chiba. Hace poco, formaron un grupo de apoyo. «En cuanto empezó la conversación, me olvidé por completo del dolor», dice Suga. Nagashima cuenta que las reuniones suelen terminar con la misma pregunta: «¿Por qué tengo esta enfermedad?».
Su madre se disculpó por no haber dado a luz a una persona más fuerte. Pero su padre le dijo que, si podía soportar esa enfermedad, era realmente fuerte.
Si desenrollaras los 23 pares de cromosomas de una de tus células, obtendrías unos dos metros de ADN. Ese ADN está plegado hasta ocupar un espacio de una diezmilésima parte de esa longitud, mucho más compacto incluso que el diseño de origami más apretado. Este empaquetamiento se produce con ayuda de unas proteínas llamadas histonas.
El ADN y las histonas que lo empaquetan pueden adquirir marcas químicas. Estas no modifican los genes subyacentes, pero sí pueden silenciar o amplificar la actividad de un gen. El lugar donde aparecen las marcas y la forma que adoptan parecen estar influidos por nuestras experiencias y nuestro entorno, por ejemplo, como respuesta al tabaquismo o al estrés. Algunas parecen deberse al azar o ser el resultado de una mutación, como ocurre en el cáncer. Los científicos llaman epigenoma a este conjunto de marcas. Aún no sabemos exactamente por qué nuestras células añaden estas marcas epigenéticas, pero algunas parecen estar relacionadas con el envejecimiento.
Steve Horvath, profesor de genética humana y bioestadística en la Universidad de California en Los Ángeles, ha utilizado un tipo de estas marcas, llamadas marcas de metilación, para crear un «reloj epigenético» que, según dice, va más allá de los signos externos del envejecimiento, como las arrugas o las canas, y mide con mayor precisión la edad biológica. Las marcas pueden detectarse en muestras de sangre, orina y tejido de órganos o de la piel.
El equipo de Horvath analizó células sanguíneas de 18 personas con síndrome de Werner. Era como si la metilación se produjera a toda velocidad: las células tenían una edad epigenética notablemente mayor que las de un grupo de control sin Werner.
La pregunta del millón es si estas marcas son huellas de las enfermedades y el envejecimiento o si las marcas causan enfermedades y envejecimiento, y, en última instancia, la muerte.
La información genética de Nagashima y Suga forma parte de una base de datos que conserva la Universidad de Chiba. También existe una base de datos de ámbito nacional en Japón sobre el síndrome de Werner y el Registro Internacional de la Universidad de Washington. Estos registros están ayudando a los investigadores a comprender cómo funcionan nuestros genes, cómo interactúan con el epigenoma y cómo encaja todo ello en el envejecimiento en su conjunto.
Ahora los científicos entienden que WRN es esencial para el funcionamiento de toda la célula y de todo nuestro ADN: para leerlo, copiarlo, desplegarlo y repararlo. Las alteraciones de WRN provocan una inestabilidad generalizada en todo el genoma. «Se altera la integridad del ADN y se producen más mutaciones… más deleciones y anomalías. Esto ocurre por todas las células», dice George Martin. «Se cortan y reorganizan fragmentos grandes». Las anomalías no se encuentran solo en el ADN, sino también en las marcas epigenéticas que lo rodean.
La pregunta del millón es si estas marcas son huellas de las enfermedades y el envejecimiento o si las marcas causan enfermedades y envejecimiento, y, en última instancia, la muerte. Y si esto último es cierto, ¿podría la edición o eliminación de las marcas epigenéticas prevenir o revertir algún aspecto del envejecimiento o de las enfermedades relacionadas con la edad?
Antes incluso de poder responder a eso, lo cierto es que sabemos relativamente poco sobre los procesos por los que se añaden realmente las marcas epigenéticas y por qué. Horvath considera que las marcas de metilación son como la esfera de un reloj, no necesariamente el mecanismo subyacente que lo hace funcionar. Las pistas, como el gen WRN, podrían señalar los engranajes y mecanismos internos, y otros investigadores han logrado asomarse un poco más bajo la superficie.
En 2006 y 2007, el investigador japonés Shinya Yamanaka publicó dos estudios que demostraron que introducir cuatro genes específicos —ahora llamados factores de Yamanaka— en cualquier célula adulta podía devolverla a un estado embrionario anterior, el de una célula madre, a partir del cual podía convertirse en cualquier otro tipo de célula. Este método, que le valió a Yamanaka el Premio Nobel, se ha convertido en un pilar de los estudios sobre células madre. Pero lo que lo hizo aún más interesante fue que restablecía por completo la edad epigenética de las células a una etapa prenatal y borraba las marcas epigenéticas.
Los investigadores replicaron los experimentos de Yamanaka en ratones con una afección llamada síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, cuyos síntomas son similares a los de Werner, pero que solo afecta a niños (a veces se llama a Werner progeria del adulto). Sorprendentemente, los ratones rejuvenecieron brevemente, pero murieron al cabo de un par de días. La reprogramación completa de las células también había provocado cáncer y la pérdida de la capacidad funcional de las células.
En 2016, científicos del Instituto Salk de California diseñaron una forma de hacer retroceder parcialmente las células de ratones con progeria mediante una dosis menor de los factores de Yamanaka durante un período más corto. El envejecimiento prematuro se ralentizó en estos ratones. No solo parecían más sanos y vivaces que los ratones con progeria que no habían recibido el tratamiento, sino que también se descubrió que sus células tenían menos marcas epigenéticas. Además, vivieronun 30 por ciento más que los ratones sin tratamiento. Cuando los investigadores aplicaron el mismo tratamiento a ratones que envejecían con normalidad, también rejuvenecieron el páncreas y los músculos.
Por otra parte, los mismos científicos también utilizan tecnología de edición genética en ratones para añadir o eliminar otras marcas epigenéticas y observar qué ocurre. También intentan modificar las proteínas histonas para ver si eso puede alterar la actividad de los genes. Algunas de estas técnicas ya han dado resultados al revertirla diabetes, la enfermedad renal y la distrofia muscular en ratones. Ahora el equipo está realizando experimentos similares con roedores para averiguar si pueden reducir los síntomas de la artritis y la enfermedad de Parkinson.
La gran pregunta sigue siendo: ¿la desaparición de las marcas epigenéticas está relacionada con la reversión del desarrollo celular —y posiblemente del envejecimiento de la célula— o es un efecto secundario sin relación? Los científicos siguen tratando de entender cómo se relacionan los cambios en las marcas epigenéticas con el envejecimiento y cómo los factores de Yamanaka pueden revertir las afecciones relacionadas con la edad.
Horvath dice que, desde el punto de vista epigenético, hay claras similitudes en el envejecimiento de muchas regiones del cuerpo. El envejecimiento epigenético del cerebro es similar al del hígado o el riñón, pues presenta patrones parecidos de marcas de metilación. Cuando se observa a través de estas marcas, dice, «el envejecimiento es en realidad bastante sencillo, porque se reproduce de manera muy consistente en distintos órganos».
Horvath me dice que hay un fervor casi febril en torno a la idea de restablecer o reprogramar el reloj epigenético. Ve un enorme potencial en todo ello, pero dice que tiene aire de fiebre del oro. «Todo el mundo tiene una pala en la mano».
Jamie Hackett, biólogo molecular del Laboratorio Europeo de Biología Molecular en Roma, dice que el entusiasmo se debe a la posibilidad de influir en los propios genes. Antes predominaba la sensación fatalista de estar atrapado con lo que a uno le ha tocado, sin poder hacer nada al respecto.
El entusiasmo se debe a la posibilidad de influir en los propios genes.
De vuelta en la habitación del hospital de Chiba, Nagashima se quita una de sus zapatillas de caña alta, a la que ha puesto plantillas para que caminar le resulte más llevadero.
Me habla de su expareja. Querían casarse. Ella comprendió la situación tras su diagnóstico e incluso se hizo una prueba genética para asegurarse de que no transmitirían la enfermedad a sus hijos. Pero cuando sus padres descubrieron la afección de Nagashima, se opusieron. La relación terminó.
Ahora tiene una nueva novia. Me dice que quiere convertirla en su compañera de vida, pero para hacerlo debe reunir el valor para pedir permiso a los padres de ella.
Nagashima se baja un calcetín marrón y deja al descubierto una venda blanca que rodea la planta del pie hinchado y los tobillos. Debajo, tiene la piel en carne viva, con úlceras rojas causadas por la enfermedad. «Itai», dice. Duele. Luego sonríe. «Gambatte», dice: lo soportaré.
