Una parte sustancial de los medicamentos que usamos hoy en día procede de productos naturales.
Dado que es difícil cultivar bacterias en el laboratorio, aprovechar su potencial medicinal puede resultar problemático.
Sin embargo, en un estudio reciente, investigadores que utilizaron análisis genómico computacional revelaron que las bacterias podrían ser extremadamente valiosas para la medicina del futuro como fuente de principios activos.
Las bacterias son una fuente muy prometedora de principios activos. Mediante análisis genómico computacional, investigadores de ETH Zúrich han descubierto una nueva clase de productos naturales que algún día podrían servir como antibióticos.
Animales, plantas, hongos y bacterias: todos los organismos cuentan con un vasto arsenal de compuestos químicos que les permite interactuar con su entorno, atraer parejas o ahuyentar enemigos. Las bacterias, entre las formas de vida más antiguas de la Tierra, contienen numerosas estructuras químicas complejas, acumuladas a lo largo de millones de años de evolución.
Muchos de estos metabolitos han demostrado ser muy eficaces como principios activos en la medicina humana. De hecho, alrededor de un tercio de los medicamentos aprobados hoy en día se derivan de productos naturales. Esto incluye la mayoría de los antibióticos.
Desentrañar los misterios químicos de las bacterias, sin embargo, no es nada fácil. El problema es que muchos tipos de bacterias son difíciles, cuando no imposibles, de cultivar en el laboratorio. Además, a menudo solo producen productos naturales de interés médico cuando están junto con otros organismos.
La aplicación de la bioinformática y de los métodos modernos de secuenciación del ADN puede acelerar considerablemente la búsqueda de nuevos principios activos. Con este enfoque, un equipo de investigación dirigido por Jörn Piel, profesor de Interacciones Microbianas en ETH Zúrich, ha descubierto una nueva vía de síntesis de productos naturales peptídicos que parece estar muy extendida entre las bacterias. Sus hallazgos se publicaron recientemente en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAScall_made).
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Acotar las opciones
Los investigadores encontraron lo que buscaban al examinar las vastas bibliotecas digitales de genomas bacterianos. Primero, buscaron los planos de péptidos —pequeñas moléculas proteicas— y luego los planos de las enzimas que pueden modificar esos péptidos. Estas modificaciones enzimáticas generan productos naturales complejos en las bacterias; muchos de ellos presentan una actividad especial o una mayor estabilidad.
Como los planos de los péptidos tienen patrones característicos, los investigadores pudieron encontrarlos mediante algoritmos de búsqueda. Los planos de estos productos naturales peptídicos están almacenados de forma compacta en el genoma. Y los genes de las enzimas se encuentran justo al lado del gen del péptido.
«Estas enzimas funcionan de maneras muy diferentes, lo que significa que los productos naturales peptídicos tienen un enorme potencial para proporcionar nuevos principios activos», explica Florian Hubrich, uno de los autores principales del estudio.
Del plano al producto natural
Los análisis genómicos sugirieron que las enzimas eran la clave para descubrir toda una nueva clase de productos naturales. Los investigadores agruparon a los candidatos similares y los clasificaron según los planos de los distintos tipos de enzimas. Durante el proceso, se dieron cuenta de que aún se desconocía la función de las enzimas en uno de los grupos más grandes.
A continuación, los investigadores realizaron pruebas de laboratorio con tres posibles productos naturales de este grupo para verificar las predicciones computacionales. Para ello, insertaron los genes pertinentes en bacterias de laboratorio y analizaron qué sustancias producían realmente los microorganismos. Así descubrieron que los miembros de esta nueva clase de productos naturales son moléculas peptídicas en forma de anillo con un apéndice de ácido graso.
Se sabe que ciertos lipopéptidos —péptidos unidos a ácidos grasos— son principios activos. El antibiótico daptomicina, por ejemplo, tiene una estructura muy similar. Sin embargo, el proceso biotecnológico necesario para producir este fármaco sigue siendo muy complejo.
Esto se debe a que la bacteria en la que se produce el antibiótico también genera varias variantes de productos naturales, cada una con ácidos grasos de distintas longitudes. Solo una de estas variantes se utiliza como fármaco y luego debe purificarse de las células bacterianas mediante un proceso complejo. Piel considera que aquí reside el mayor beneficio de esta nueva clase de productos naturales.
Aún quedan por probar nuevos antibióticos candidatos
La daptomicina y otros lipopéptidos se ensamblan a partir de aminoácidos en el organismo de origen mediante una enzima gigante específicamente responsable de ello. Estas enzimas gigantes no son fáciles de utilizar con fines de ingeniería genética. En cambio, la nueva clase de productos naturales peptídicos es más fácil de producir mediante un proceso basado en bacterias modificadas genéticamente. Además, este método también puede utilizarse para generar nuevas variantes de productos naturales.
En unos pocos pasos, los investigadores pueden modificar los planos de estos productos naturales para crear principios activos «a medida». Por ejemplo, la secuencia de aminoácidos del esqueleto peptídico puede modificarse mediante mutaciones en el gen correspondiente. Además, este análisis genómico a gran escala ha identificado numerosos nuevos candidatos a enzimas que podrían combinarse de forma modular con un gen peptídico.
«A menudo, las empresas farmacéuticas tienen pocos incentivos económicos para desarrollar nuevos antibióticos. Los investigadores podemos al menos dar el primer paso, que consiste en buscar nuevos principios activos». Anna Vagstad, científica sénior
El presente estudio describe un total de tres enzimas que unen ácidos grasos de distintas longitudes de cadena a un péptido. «Los experimentos iniciales muestran que efectivamente es posible producir estos lipopéptidos a medida en el laboratorio», afirma Anna Vagstad, otra de las autoras principales del estudio. El siguiente paso será investigar la actividad biológica de esta nueva clase de sustancias.
«A menudo, las empresas farmacéuticas tienen pocos incentivos económicos para desarrollar nuevos antibióticos», dice Vagstad, «pero los investigadores podemos al menos dar el primer paso, que consiste en buscar nuevos principios activos».
