La sepsis es una afección potencialmente mortal causada por una respuesta excesiva del organismo ante una infección.
Afecta a unas 750.000 personas en EE. UU. y a 50 millones en todo el mundo cada año, y es la afección médica más costosa de EE. UU.
La respuesta inmunitaria incontrolada desencadenada por la sepsis puede provocar un fallo multiorgánico.
Los investigadores están estudiando por qué ocurre esto y cómo puede regularse.
Sepsis es una afección potencialmente mortal que surge de la respuesta excesiva del organismo frente a una infección, lo que lo lleva a dañar sus propios tejidos y órganos. La primera referencia conocida a la “sepsis” data de hace más de 2.700 años, cuando el poeta griego Homero la utilizó como derivado de la palabra “sepo”, que significa “me pudro”.
A pesar de los notables avances en la comprensión de los mecanismos inmunológicos de la sepsis, sigue siendo una importante preocupación médica, que afecta a 750.000 personas en Estados Unidos y casi 50 millones de personas en todo el mundo cada año. La sepsis causó 11 millones de muertes en todo el mundo en 2017, y es la afección médica más costosa en Estados Unidos, con un coste de más de decenas de miles de millones de dólares al año.
Nosotros somos investigadores que estudian cómo ciertos tipos de bacterias interactúan con las células durante las infecciones. Queríamos comprender exactamente cómo una respuesta inmunitaria excesiva puede tener efectos perjudiciales e incluso letales, como la sepsis. En nuestra investigación recién publicada, descubrimos las células y las moléculas que podrían desencadenar la muerte por sepsis.
El TNF en la autoinmunidad y la sepsis
La respuesta del organismo a una infección comienza cuando las células inmunitarias reconocen componentes del patógeno invasor. Estas células liberan entonces moléculas como las citocinas, que ayudan a eliminar la infección. Las citocinas son un amplio grupo de pequeñas proteínas que reclutan a otras células inmunitarias hacia el lugar de la infección o de la lesión.
Si bien las citocinas desempeñan un papel esencial en la respuesta inmunitaria, una producción excesiva e incontrolada de citocinas puede dar lugar a una peligrosa tormenta de citocinas asociada a la sepsis. Las tormentas de citocinas se observaron por primera vez en el contexto de la enfermedad de injerto contra huésped, derivada de complicaciones del trasplante. También pueden producirse durante las infecciones virales, incluida COVID-19. Esta respuesta inmunitaria incontrolada puede provocar fallo multiorgánico y muerte.
Entre los cientos de citocinas que existen, el factor de necrosis tumoral, o TNF, destaca como la más potente y la más estudiada desde hace casi 50 años.
El factor de necrosis tumoral debe su nombre a su capacidad para inducir la muerte de las células tumorales cuando el sistema inmunitario se estimula con un extracto bacteriano llamado toxina de Coley, que lleva el nombre del investigador que la identificó hace más de un siglo. Posteriormente se reconoció que esta toxina era lipopolisacárido, o LPS, un componente de la membrana externa de ciertos tipos de bacterias. El LPS es el desencadenante conocido más potente del TNF, que, una vez alertado, contribuye al reclutamiento de células inmunitarias en el lugar de la infección para eliminar las bacterias invasoras.
En condiciones normales, el TNF promueve procesos beneficiosos como la supervivencia celular y la regeneración tisular. Sin embargo, la producción de TNF debe regularse estrictamente para evitar la inflamación sostenida y la proliferación continua de células inmunitarias. Una producción incontrolada de TNF puede llevar al desarrollo de artritis reumatoide y a afecciones inflamatorias similares.
En situaciones de infección, el TNF también debe regularse estrictamente para evitar un daño tisular y orgánico excesivo causado por la inflamación y una respuesta inmunitaria hiperactiva. Cuando el TNF no se controla durante las infecciones, puede provocar sepsis. Durante varias décadas, los estudios sobre el shock séptico se modelaron mediante la investigación de las respuestas al LPS bacteriano. En este modelo, el LPS activa ciertas células inmunitarias que desencadenan la producción de citocinas inflamatorias, en particular el TNF. Esto provoca una proliferación, un reclutamiento y una muerte excesivos de células inmunitarias, lo que finalmente da lugar a daño tisular y orgánico. Una respuesta inmunitaria demasiado intensa no es algo bueno.
Los investigadores han demostrado que bloquear la actividad del TNF puede tratar eficazmente numerosas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la enfermedad inflamatoria intestinal. El uso de bloqueadores del TNF ha aumentado drásticamente en las últimas décadas, hasta alcanzar un tamaño de mercado de unos 40.000 millones de dólares.
Sin embargo, los bloqueadores del TNF no han tenido éxito en la prevención de la tormenta de citocinas que puede surgir de las infecciones por COVID-19 y de la sepsis. Esto se debe en parte a que aún se entiende muy poco cómo el TNF ejerce sus efectos tóxicos en el organismo, a pesar de años de investigación.
Cómo puede ser letal el TNF
Estudiar la sepsis podría aportar algunas pistas sobre cómo el TNF media en la respuesta del sistema inmunitario a la infección. En afecciones inflamatorias agudas, como la sepsis, los bloqueadores del TNF son menos capaces de abordar la sobreproducción de TNF. Sin embargo, los estudios en ratones demuestran que neutralizar el TNF puede evitar la muerte del animal provocada por el LPS bacteriano. Aunque los investigadores aún no comprenden el motivo de esta discrepancia, pone de relieve la necesidad de profundizar en cómo contribuye el TNF a la sepsis.
Las células sanguíneas producidas en la médula ósea, o células mieloides, son conocidas como los principales productores de TNF. Por eso nos preguntamos si las células mieloides también median en la muerte inducida por TNF.
En primer lugar, identificamos qué moléculas concretas podrían ofrecer protección frente a la muerte inducida por TNF. Cuando inyectamos a ratones una dosis letal de TNF, observamos que los ratones que carecían de TRIF o CD14, dos proteínas asociadas típicamente a las respuestas inmunitarias al LPS bacteriano, pero no al TNF, mostraron una mejor supervivencia. Este hallazgo coincide con nuestro trabajo anterior en el que identificamos estos factores como reguladores de un complejo proteico que controla la muerte celular y la inflamación en respuesta al LPS.
A continuación, quisimos averiguar qué células participan en la muerte inducida por TNF. Cuando inyectamos una dosis letal de TNF en ratones que carecían de las dos proteínas en dos tipos específicos de células mieloides, los neutrófilos y los macrófagos, los ratones presentaron menos síntomas de sepsis y una mejor supervivencia. Este hallazgo sitúa a los macrófagos y a los neutrófilos como los principales desencadenantes de la muerte mediada por TNF en ratones.
Nuestros resultados también sugieren que TRIF y CD14 son posibles dianas terapéuticas para la sepsis, con capacidad para reducir tanto la muerte celular como la inflamación.
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