La inflamación es la primera línea de defensa del organismo frente a las agresiones. Sin ella, la mayoría de nosotros no sobreviviría al primer año de vida. Esta fuerza de reacción rápida combate las infecciones, cicatriza las heridas y ayuda a nuestro sistema inmunitario adaptativo, más sofisticado, a generar una respuesta específica de mayor duración. Pero esta poderosa respuesta tiene un inconveniente: a veces la inflamación no se resuelve. De hecho, la inflamación crónica, y a menudo de bajo grado, subyace a muchas de las enfermedades de la mediana edad y la vejez: las cardiovasculares, la diabetes, la artritis, la demencia y el cáncer.
Si el daño genético es la cerilla que prende el fuego del cáncer, la inflamación es el combustible que alimenta las llamas. Existen múltiples líneas de evidencia que respaldan esta idea. Algunas enfermedades inflamatorias crónicas aumentan el riesgo de desarrollar cáncer, por ejemplo la hepatitis, la enfermedad inflamatoria intestinal y la pancreatitis. El cáncer también puede provocar inflamación: el daño genético en una célula con potencial maligno atrae a células inflamatorias que empiezan a alimentar las llamas del cáncer. Los cánceres no son solo masas de células malignas, sino complejos «órganos rebeldes» en los que las células normales son reclutadas y corrompidas para favorecer el crecimiento y la propagación del cáncer. Este órgano rebelde se conoce como microentorno tumoral y suele ser abundante en células y moléculas inflamatorias.
Dado que la inflamación crónica de bajo grado favorece el cáncer, ¿son útiles los fármacos antiinflamatorios en la prevención y el tratamiento del cáncer? Durante los últimos veinte años aproximadamente, los experimentos realizados con muchos modelos murinos distintos de cáncer demostraron claramente que dirigirse a las células o moléculas inflamatorias podía frenar el crecimiento y la propagación del cáncer y que, si se hacía en las etapas más tempranas, se podían prevenir los cánceres. Este último hallazgo se replicó en un ensayo clínico con personas que tomaban aspirina para prevenir enfermedades cardiovasculares. Estos ensayos, realizados con decenas de miles de personas durante 10 años o más, muestran que la aspirina reduce el desarrollo y la propagación de determinados cánceres. Sin embargo, no está claro si la aspirina beneficia a todas las personas: por ejemplo, aumenta el riesgo de hemorragia estomacal, y puede que no tenga efecto en las personas mayores (de 70 años o más). Sin duda se necesita más investigación para comprender las acciones preventivas contra el cáncer de este fármaco, el más antiguo de todos.
Un descubrimiento apasionante
Otro ensayo clínico más reciente ha entusiasmado a quienes trabajamos en cáncer e inflamación. Una molécula llamada interleucina-1 beta (la llamaremos IL-1) es uno de los principales actores de la inflamación humana. Al disponer de pruebas de que la IL-1 podría contribuir a las enfermedades cardíacas, Paul Ridker y sus colegas de Boston (EE. UU.) trataron a pacientes de alto riesgo con un fármaco que bloqueaba la IL-1. Su hipótesis quedó demostrada: quienes recibieron el bloqueador de IL-1 sufrieron menos enfermedades cardíacas, pero, de forma inesperada, los pacientes también desarrollaron menos cánceres, especialmente de pulmón (muchos de estos pacientes eran fumadores). Creemos que este grupo de pacientes ya tenía pequeños cánceres de pulmón, debido a sus antecedentes de tabaquismo, y que los bloqueadores de IL-1 detuvieron la progresión hacia una malignidad detectable. De nuevo, se necesitan más ensayos clínicos e investigación de laboratorio, pero este es un hallazgo prometedor, sobre todo porque el ensayo con IL-1 incluyó a 10.000 personas.
Por el momento, los tratamientos antiinflamatorios no parecen funcionar en los cánceres humanos avanzados, pero durante los últimos 10 años aproximadamente, los rápidos avances en inmunoterapia nos han enseñado que podemos aprovechar el poder del sistema inmunitario adaptativo, más específico y sofisticado, para luchar contra el cáncer, incluso cuando este se encuentra en sus fases finales y más letales.
Los tratamientos que implican ajustar la respuesta del sistema inmunitario al cáncer y/o el uso de células CAR T (células inmunitarias humanas modificadas) estimulan a las células T asesinas para que reconozcan y destruyan las células malignas, en ocasiones con efectos beneficiosos a tan largo plazo que la palabra «CURACIÓN» resulta apropiada. Pero estas respuestas tan prometedoras solo se dan con algunos cánceres y en algunos pacientes. Aquí es donde la investigación sobre cáncer e inflamación podría ayudar. Las células inmunitarias inflamatorias, como los macrófagos, abundan en los cánceres, y hay pruebas crecientes de que estas células pueden ser altamente inmunosupresoras. Los nuevos tratamientos que combinan la inmunoterapia con estrategias antiinflamatorias son prometedores para el futuro.
Un enfoque consiste en atacar a los macrófagos (un tipo de célula sanguínea que participa en el sistema inmunitario) justo antes de aplicar tratamientos que «despiertan» a los linfocitos T. Otro consiste en «reeducar» la multitud de macrófagos que rodean las células malignas. Al igual que los linfocitos T, los macrófagos pueden reconocer y destruir las células malignas, pero en el microentorno tumoral su comportamiento se altera radicalmente: han adquirido varias funciones que ayudan a las células malignas a sobrevivir y propagarse. Hoy en día disponemos de tratamientos experimentales que pueden transformar estos macrófagos «malos», que favorecen el cáncer, en macrófagos «buenos», que destruyen el cáncer; en esencia, despertar a un ejército disfuncional de células inmunitarias inflamatorias y convertirlo en una fuerza de combate eficaz.
Aunque sabemos mucho sobre la inflamación relacionada con el cáncer, aún queda por aprender, especialmente sobre lo que sucede en los cánceres humanos. Este es el centro de mi investigación. Con la financiación del Consejo Europeo de Investigación y de Cancer Research UK, mi laboratorio ha estado desarrollando nuevos modelos del microentorno tumoral. Como describiré en la sesión de Ideas Lab, he estado utilizando técnicas de ingeniería de tejidos para cultivar minitumores humanos en el laboratorio. Estos se fabrican a partir de múltiples tipos de células humanas, incluidas células inflamatorias, que crecen juntas en un microentorno tumoral artificial en 3D. Otros modelos, en ratones, reproducen con precisión las mutaciones genéticas y la localización de la enfermedad humana.
Nuestro objetivo es utilizar estos modelos para encontrar la mejor manera de reducir la inflamación crónica del cáncer, de modo que el indudable poder del sistema inmunitario pueda desbloquearse para atacar y destruir las células cancerosas y su peligroso microentorno tumoral.
