Crecer en Devon en la década de 1980 obligaba a los hermanos James* y Matt* a tener cuidado con sus travesuras: un corte o un golpe podía acabar con ellos en el hospital.
Padecen hemofilia, una enfermedad genética en la que la sangre no coagula de forma eficiente debido a la falta de una proteína coagulante. Ha afectado a su familia durante generaciones. El hermano de su abuela murió a causa de ella, y ellos, su tío y un primo menor llevan mucho tiempo controlándola mediante inyecciones de la proteína que falta para prevenir las hemorragias.
Aunque hoy la hemofilia puede controlarse eficazmente, al menos en los países de ingresos altos, donde los medicamentos están fácilmente disponibles, puede limitar gravemente la libertad y la calidad de vida, e incluso reducir la esperanza de vida. Las hemorragias pueden desencadenarse por esfuerzos leves que apenas notan las personas sanas, como caminar o levantar cajas. La sangre se filtra entonces desde los capilares y se acumula en las articulaciones, provocando un dolor pulsátil y daños duraderos.
Aunque Matt, de 41 años, es el menor de los dos, sus articulaciones están más deterioradas: no puede extender el brazo derecho debido al desgaste del cartílago del codo, mientras que ambos tobillos y la rodilla derecha también están muy afectados. En el caso de James, de 45 años, el problema es mayor en los tobillos, que se hinchan y sangran después de caminar o permanecer de pie durante demasiado tiempo.
Por eso, cuando oyeron hablar de un ensayo clínico de una terapia génica experimental, ambos hermanos se interesaron. A diferencia de las inyecciones, la terapia podría curar su hemofilia de forma definitiva. La idea es sencilla: si se hereda un gen defectuoso, introducir una copia funcional en las células del organismo debería solucionar el problema.
Por fin podríamos estar a punto de entrar en una nueva era en la que sea posible detener determinados trastornos genéticos. En 2012, la UE aprobó su primera terapia dirigida a un gen mutado específico, que causa una enfermedad hepática; cinco años después, en Estados Unidos se aprobó un tratamiento genético para la pérdida de visión. Hay ensayos clínicos en curso de terapias génicas para decenas de otras enfermedades.
«La terapia génica tiene el potencial de ser transformadora», afirma David Schaffer, cuyo laboratorio de la Universidad de California en Berkeley investiga las terapias génicas. Según explica, los mejores fármacos disponibles para enfermedades como la hemofilia tienen solo efectos transitorios, pero el uso del ADN como medicamento hace que «el campo, al menos en sus aspiraciones, esté pensando en una cura».
Para personas como Matt y James, estos nuevos tratamientos podrían cambiarles la vida.
Pero hay un problema. Para muchos de nosotros, no funcionarán.
Incluso entre hermanos, los mundos de James y Matt son parecidos. Ambos viven en East Anglia, no muy lejos el uno del otro, tienen amigos en común y frecuentan los mismos pubs. A los dos les gusta la música indie y han tenido que soportar dolores incapacitantes al estar de pie en conciertos. Fuera del trabajo, James es el vocalista de una banda local de post-punk, y Matt solía tocar la guitarra en otro grupo.
Ambos padecen hemofilia A, causada por una mutación genética que impide a su organismo producir una proteína coagulante de la sangre llamada factor VIII. Afecta aproximadamente a 1 de cada 5.000 hombres en todo el mundo; es mucho, mucho menos frecuente en las mujeres, porque el gen defectuoso se encuentra en el cromosoma X y es recesivo, lo que significa que sus efectos suelen quedar enmascarados si el organismo tiene otra copia funcional. Por lo general, las mujeres necesitan tener un gen mutado en ambos cromosomas X para sufrir sus efectos.
«De niños jugábamos mucho al aire libre», dice James. «La casa donde crecimos tenía un enorme campo de juego detrás y una cantera abandonada. Recuerdo que íbamos al hospital a menudo por una hemorragia o una articulación dolorida, cortes graves, un golpe en la cabeza».
Mientras James aceptaba su enfermedad y hacía todo lo posible por no lastimarse, Matt era más temerario, y se abrió la cabeza más de una vez al rebelarse contra la necesidad de tener cuidado. «Cuando era más joven, intentaba ignorar la enfermedad», afirma. «Probablemente por eso tengo más problemas articulares».
Cuando se lastimaban, sus padres los llevaban de inmediato al médico para recibir inyecciones de factor VIII, purificado a partir de sangre de donantes. No fue hasta los 20 años cuando las inyecciones profilácticas de factor VIII estuvieron a su alcance. La vida se volvió más fácil: se podían evitar las hemorragias espontáneas y controlar el daño articular.
Pero aún tenían que reforzar su factor VIII cada tres o cuatro días, lo que significaba que las inyecciones caían siempre en días distintos de la semana, algo que había que tener controlado. Además, cada una les llevaba 30 minutos, lo que distaba mucho de ser ideal.
La terapia génica, en cambio, proporcionaría a su organismo un gen funcional para que fabricara su propio factor VIII. Pero introducir un gen en una persona no es tarea fácil. Los genes son largas cadenas de ADN que no penetran fácilmente en las células. Por ello, las terapias suelen recurrir a virus, que introducen ADN en los núcleos celulares de forma natural. En este caso, un virus modificado para que no cause enfermedad, al que se le ha añadido en su ADN el gen sano del factor VIII humano, se inyecta en el organismo. Después entra en las células del cuerpo para depositar su carga, quedando como una pieza de ADN separada en el núcleo, junto al genoma de la célula huésped. Las células comienzan entonces a utilizar el gen implantado para producir factor VIII.
Tras tantos años obligado a tener cuidado, Matt decidió inscribirse en el ensayo clínico. Pero James tenía dudas: no le apetecía someterse a muchas pruebas de seguimiento. Decidió consultar a uno de sus tíos, que también tiene hemofilia. «Él viene de una época en la que no había tratamiento», dice James. «Me dijo que simplemente lo intentara».
Formaba parte de un ensayo más amplio en curso; era un estudio pequeño, con solo 15 participantes, y cuando James también decidió inscribirse, todas las plazas ya se habían cubierto. Pero poco después recibió una llamada para comunicarle que había quedado una plaza libre. Una persona se había retirado. Era Matt.
Un análisis de sangre había revelado que Matt tenía anticuerpos contra el virus adenoasociado, o AAV, que el ensayo utilizaba como vehículo de la terapia. Un hecho fortuito, una infección pasajera sufrida anteriormente en la vida, lo había hecho inmune al tratamiento. Cuando Matt se retiró del estudio, James ocupó su lugar.
Matt no es el único. En la población, se calcula que la inmunidad al AAV5, el tipo específico de virus utilizado en este estudio, podría alcanzar hasta el 50 por ciento; para otros tipos de AAV podría ser incluso mayor: en el caso del AAV1 y el AAV2, quizá hasta el 70 por ciento. Pero las estimaciones varían y, sin un método estándar para evaluar la inmunidad, en realidad no conocemos la magnitud del problema. Lo que sí sabemos, según Schaffer, es que la inmunidad preexistente es la principal razón por la que se excluye a voluntarios de los ensayos de terapia génica, y que limitará gravemente quién puede recibir tratamiento si estas terapias llegan a estar ampliamente disponibles.
Luk Vandenberghe, investigador en terapia génica y profesor asociado de oftalmología en la Facultad de Medicina de Harvard, afirma que la inmunidad al AAV es el talón de Aquiles de la terapia génica. Según explica, se trata de «terapias increíblemente potentes», «pero solo serán relevantes para una pequeña parte de la población».
Entonces, ¿por qué transportar genes con una familia de virus tan común, a la que tantas personas han estado expuestas?
La verdad es que el AAV no era originalmente el principal candidato para la transferencia de genes. Solo pasó a primer plano tras un suceso trágico que cambiaría el campo para siempre.
La idea de que los genes podían usarse como medicamentos empezó a gestarse en la segunda mitad del siglo XX, a partir de nuevos conocimientos sobre la estructura del ADN y la forma en que los genes codifican proteínas.
Desde el principio estuvo claro que la transferencia de genes sería difícil, pero el conocimiento de que los virus incorporan su material genético en las células abrió la posibilidad de que pudieran adaptarse como vehículos de transferencia. El desarrollo, en la década de 1970, de herramientas para cortar y unir ADN hizo finalmente posible esto.
Los primeros ensayos para transferir genes a seres humanos comenzaron a finales de la década de 1980 y en los años noventa. Sin embargo, los vectores preferidos no eran los AAV, sino los retrovirus y los adenovirus; estos últimos, a pesar de su nombre parecido, son muy distintos de los AAV. La principal ventaja de los adenovirus era que resultaban fáciles de diseñar y de cultivar en las grandes cantidades que requería el tratamiento.
Existía la preocupación de que el sistema inmunitario del paciente pudiera reaccionar mal. Se sabía que el adenovirus provocaba una respuesta inmunitaria, pero los investigadores consideraban que se trataba de un riesgo controlable. Se equivocaban.
El 13 de septiembre de 1999, Jesse Gelsinger, un joven de 18 años de Arizona, recibió una infusión de adenovirus en un ensayo de terapia génica para tratar un trastorno del ciclo de la urea. Pronto desarrolló fiebre y otras reacciones al virus. Otros participantes del ensayo también habían reaccionado al virus, pero ninguno tan gravemente como Jesse. Su sistema inmunitario desencadenó un ataque generalizado que no pudo detenerse. Entró en coma y murió de fallo multiorgánico cuatro días después de recibir el tratamiento.
El ensayo, dirigido por James Wilson, de la Universidad de Pensilvania, se detuvo de inmediato. Una investigación posterior de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) detectó errores en su ejecución, entre ellos pacientes que no cumplían los criterios de elegibilidad y la omisión por parte de los investigadores de informar a los pacientes sobre reacciones adversas observadas previamente en animales. En una demanda por muerte por negligencia, la familia Gelsinger también alegó que Wilson no había revelado adecuadamente un conflicto de intereses, ya que tenía una participación en una empresa de biotecnología que se habría beneficiado del éxito del ensayo. A Wilson se le prohibió durante cinco años patrocinar ensayos clínicos regulados por la FDA o participar en investigaciones con sujetos humanos, y los procesos judiciales iniciados por la familia Gelsinger y por el Gobierno contra los investigadores y la universidad se resolvieron con un acuerdo extrajudicial.
La muerte de Gelsinger proyectó una larga sombra sobre este incipiente campo y generó considerables dudas sobre si el adenovirus podía utilizarse para este tipo de terapias.
Con una mayor preocupación por la seguridad de los pacientes, llegó el momento de brillar para el AAV.
Descubierto en la década de 1960 como contaminante del adenovirus, el AAV siempre estará vinculado por su nombre a su célebre predecesor. Pero, a diferencia del adenovirus, causante del resfriado común, el AAV recorre el organismo en silencio, sin signos de infección.
Jude Samulski, hoy director del Centro de Terapia Génica de la Universidad de Carolina del Norte, aisló el primer genoma del AAV a principios de la década de 1980, cuando era estudiante de posgrado en la Universidad de Florida. Esto permitió a los investigadores empezar a considerar su diseño como herramienta de transferencia génica.
Pero era difícil de cultivar, y el adenovirus siguió siendo la opción más popular. Según Samulski, el AAV «era considerado un hijastro».
A mediados de los años noventa, sin embargo, se había demostrado que el AAV podía transportar genes de forma segura a animales de laboratorio, y que esos genes funcionaban. El AAV se había convertido en un candidato serio para la transferencia génica. Lo único desafortunado fue que, en la época del ensayo de Gelsinger, la investigación con adenovirus estaba más avanzada.
Pero, tras la tragedia, quedó claro que se necesitaba un virus mucho menos invasivo. Las terapias génicas requieren administrar dosis masivas del virus portador en las personas, muchas veces más de lo que se ve en una infección natural. A dosis tan altas, un virus que normalmente no provoca una respuesta inmunitaria tiene muchas menos probabilidades de descontrolarse y dañar al paciente.
«Con el adenovirus, tomas un virus patógeno y tratas de convertirlo en un camión de FedEx inofensivo para los genes», dice Samulski. «El AAV era un camión de FedEx natural».
La terapia de James estaba programada para un lunes de abril de 2016, en un hospital del oeste de Londres.
El momento no era el ideal. Hacía poco que había comprado una casa con su pareja, Anna*, y la mudanza coincidió justo tres días después de su tratamiento. Agotados y cansados de hacer las maletas, la pareja tomó el tren de la tarde del domingo a Londres, donde pasó la noche.
A la mañana siguiente, James se administró una última inyección. Los médicos le indicaron que no volviera a administrarse factor VIII externo después de esta, para facilitar la detección de si su organismo empezaba a producir el suyo propio y cuándo lo hacía. Si el tratamiento fallaba, sus articulaciones comenzarían a doler en un par de días. Pero, aunque su cuerpo estaba a punto de ser modificado genéticamente en un procedimiento que hasta hace poco pertenecía a la ciencia ficción, James tenía otras preocupaciones.
«Nadie sabía cuándo empezaría a funcionar la terapia génica», dice. «Solo me dijeron que tuviera un poco de cuidado. Pensé: “Muy bien, pero tengo que mudarme a casa esta semana”».
El tratamiento en sí consistió únicamente en una perfusión intravenosa de una hora. Ese fue el tiempo que tardó en inyectarse en el brazo de James una taza llena de líquido que contenía más de 450 billones de partículas virales de AAV, cada una con una copia funcional del gen del factor VIII. Una vez en el torrente sanguíneo, parte del virus encontraría el camino hasta el hígado de James y las células que recubren su sistema circulatorio, donde normalmente se produce el factor VIII, y liberaría su carga.
Durante las siguientes 24 horas, a James no se le permitió salir de la sala de tratamiento, y se le vigilaba de cerca por si aparecían efectos adversos. No hubo ninguno. La habitación tenía una silla para que Anna se sentara, una televisión y un baño al fondo, pero para James, estar confinado en un espacio tan reducido fue lo peor del tratamiento.
Al día siguiente, la pareja regresó a casa y se mudó según lo previsto.
«Ya notaba algo», dice James. «Recuerdo que al final del día, después de montar todos los muebles, me sentía bastante mejor. Y al día siguiente nos pusimos con la mudanza de verdad y cargué montones de cajas. Estaba cansado, pero en general me sentía bien».
Antes, este nivel de esfuerzo habría hecho que sus articulaciones se inflamaran con nuevas hemorragias. Pero cinco días después del tratamiento, los análisis de sangre confirmaron lo que él sospechaba: su organismo estaba produciendo su propio factor VIII. La terapia funcionaba.
El ensayo comenzó con dos pacientes que recibieron una dosis baja del tratamiento. Cuando se comprobó que era segura, otros seis recibieron una dosis intermedia y, al demostrarse también segura, otros siete, entre ellos James, recibieron una dosis alta. Nueve de estos pacientes se incluyeron en el informe del ensayo informe. Se trata de un estudio de escalada de dosis.
A los pacientes con dosis baja no se les observaron mejorías, y a los de dosis intermedia, algunas, pero fue en los pacientes de dosis alta donde los efectos fueron más marcados: todos menos uno acabaron produciendo su propio factor VIII en niveles similares a los de personas sanas. Sus tasas de hemorragias espontáneas disminuyeron, al igual que su necesidad de inyecciones.
«Cuando empezamos a ver estos niveles, que eran básicamente normales… simplemente lo superó todo. Nos quedamos completamente asombrados», dice John Pasi, catedrático de hemostasia y trombosis de Barts and The London School of Medicine and Dentistry e investigador principal del estudio, que fue financiado por BioMarin Pharmaceutical.
«Como fue tan indoloro, parecía muy sencillo», añade James. «Un día en Londres, y eso fue todo. Me cambió la vida; es una locura».
Cuando fue rechazado en el ensayo, Matt no se molestó demasiado. Pero al ver los efectos en su hermano, empezó a darse cuenta de su importancia. «Si hubiera sabido lo buenos que serían los resultados, me habría decepcionado», afirma. «Obviamente, ahora estoy decepcionado».
James participó en una fase inicial del ensayo para comprobar la seguridad y la eficacia de la terapia. El estudio se ha ampliado desde entonces para evaluar la eficacia en un número mayor de pacientes. Tras el anuncio de la FDA estadounidense del año pasado, en el que anunció que agilizaría su proceso de revisión de las terapias génicas emergentes, Samulski cree que la primera para la hemofilia podría estar ampliamente disponible en un plazo de tres años.
Dos años y medio después del tratamiento, los niveles de factor VIII de James siguen situados en el rango normal. No ha utilizado una jeringa desde que se administró aquella última inyección justo antes de la terapia génica. Según todos los indicios, parece curado.
El Centro de Terapia Génica ocupa dos plantas de un moderno edificio de ladrillo rojo en el borde occidental del campus de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, exuberante de vegetación en la mañana de mayo en que lo visito. Los exámenes acaban de terminar y el campus, normalmente lleno de estudiantes, está vacío. Jude Samulski, el director, camina con una ligera cojera a causa de una lesión de espalda sufrida unos meses antes. «Luché contra el árbol de Navidad, y perdí», dice.
Durante su periodo allí, el Centro de Terapia Génica ha creado multitud de vectores AAV, que se están probando para múltiples enfermedades, entre ellas las que afectan a los músculos, el cerebro y la sangre.
El propio Samulski ha seguido perfeccionando la transferencia génica tanto en su laboratorio como a través de empresas emergentes. Una de ellas, Bamboo Therapeutics, fue adquirida recientemente por Pfizer, junto con un vector AAV al que habían incorporado una versión de un gen muscular llamado DMD. Pfizer está probando ahora este vector en personas con distrofia muscular de Duchenne, una enfermedad devastadora en la que los músculos se degeneran, causada por la falta de distrofina, la proteína que codifica el gen DMD.
Otra gran farmacéutica, Novartis, anunció en abril de 2018 que había adquirido AveXis, una empresa emergente detrás de una prometedora terapia génica para la atrofia muscular espinal, una enfermedad igualmente devastadora que, en su forma más grave, suele ser mortal en la primera infancia.
Que las grandes farmacéuticas se estén adentrando en el campo indica que la terapia génica, durante tanto tiempo lastrada por la tragedia de 1999, empieza por fin a tomarse en serio, según Samulski.
Pero esto no ayuda a personas como Matt. «La investigación clínica no ha inclinado la balanza para los pacientes excluidos: si tienes suerte, puedes recibir tratamiento; si no, no puedes», explica Samulski. «El campo avanza ahora hacia la búsqueda de formas de superar los desafíos pendientes, incluida la inmunidad preexistente».
Y las pistas para resolverlo están en el propio virus.
Una partícula viral está compuesta por una cubierta proteica, o cápside, con su material genético en su interior. Qué hacen exactamente estas proteínas virales es un misterio, y entre los muchos virólogos que intentan descifrarlo se encuentra Lauriel Freya Earley, investigadora posdoctoral en el laboratorio de Samulski.
Earley tiene un conocimiento enciclopédico del AAV. La cápside, me explica, se compone de tres proteínas (vp1, vp2 y vp3), que de algún modo se autoorganizan en una estructura icosaédrica, o de 20 caras, que es 3.000 veces más pequeña que el grosor de un cabello humano.
Me entrega una pieza de plástico con forma de estrella de mar, con la superficie erizada de pequeñas púas. Es un fragmento de un modelo impreso en 3D de una cápside de AAV ampliada. Además de proteger el ADN viral, la cápside también funciona como una llave que ayuda al virus a entrar en distintos órganos del cuerpo. Fragmentos de material proteico sobresalen para formar una superficie irregular que, de alguna manera, ayuda al virus a entrar en las células.
En los 37 años transcurridos desde que Samulski clonó el primer AAV, que llegó a conocerse como AAV2, han surgido otros tipos. Se calcula que hay alrededor de una docena que pueden infectar células humanas, y varios de ellos se están probando como vectores de terapia génica para distintas enfermedades. Los tipos se distinguen por sus diferentes cápsides, que les permiten hacer cosas distintas. El AAV5 y el AAV8, por ejemplo, llegan con facilidad al hígado. El AAV9 también puede acceder al hígado y, además, puede atravesar la barrera hematoencefálica, un obstáculo para muchas moléculas, por lo que podría transportar genes al cerebro. Además de hacer llegar genes a distintos tejidos, los diversos AAV también podrían ofrecer una forma de sortear el sistema inmunitario.
Las cápsides también hacen que los virus atraigan el fuego del sistema inmunitario. Cuando alguien que ha estado expuesto a un virus desarrolla anticuerpos contra él, son precisamente estas estructuras distintivas las que atacan para destruirlo.
Aunque la mayoría de las personas ya puede haber sido infectada por el AAV2 (los estudios con estimaciones más altas sugieren que alrededor del 70 por ciento de la población tiene anticuerpos), se cree que la exposición a otros tipos de AAV es menor. Para personas como Matt, que son inmunes a uno de ellos, existe la esperanza de que puedan tratarse con otro.
Los investigadores también están creando nuevas variantes en el laboratorio. Una forma de hacerlo consiste en diseñar cápsides que ya no sean reconocidas por los anticuerpos. Esto sería sencillo si los investigadores supieran qué partes de la cápside reconocen los anticuerpos, pero esa es otra parte de la biología del AAV envuelta en misterio.
Un enfoque alternativo consiste en crear muchísimas variantes mutantes de la cápside y seleccionar después aquellas que pasan desapercibidas ante el sistema inmunitario.
«No hay razón para que estemos a merced de cualquier virus que la naturaleza nos haya lanzado por encima de la valla», afirma David Schaffer, de la Universidad de California en Berkeley, que también es fundador de 4D Molecular Therapeutics, una empresa emergente dedicada al diseño de AAV. Considera que deberíamos diseñar los AAV, tanto para optimizarlos como vehículos de transferencia génica como para eludir la respuesta inmunitaria. «Si hacemos suficientes cambios en la cubierta de proteínas de su superficie, podemos hacer que el virus evolucione hasta dejar de ser reconocido por los anticuerpos preexistentes».
Hace unos años, Samulski aplicó este enfoque a una situación real. Seis niños con distrofia muscular de Duchenne habían participado en un ensayo en fase temprana que utilizaba una forma modificada de AAV2 como vector de terapia génica. El objetivo no era tratarlos, sino comprobar si este AAV2 era seguro y eficaz para transferir el gen correspondiente, y lo fue. Pero, como consecuencia, los niños habían desarrollado niveles elevados de anticuerpos contra el AAV2, lo que les impediría recibir otra dosis como tratamiento en el futuro.
Así que el equipo de Samulski tomó sangre de tres de ellos, expuso una gran colección de cápsides de AAV2 mutadas a los anticuerpos que contenía y seleccionó aquellas que evadían la detección. En principio, el AAV2 recubierto con estas cápsides podría utilizarse para administrar terapias a esos tres niños. Sin embargo, el experimento de Samulski era solo un ejercicio académico para demostrar que el enfoque funcionaba.
Con la normativa vigente, la terapia génica personalizada sigue siendo poco realista. Las agencias reguladoras no distinguen entre las cápsides de AAV de origen natural y las creadas artificialmente, por lo que cada nueva variante debe superar ensayos clínicos onerosos y costosos, afirma Samulski. «Pero, dado que se excluye a miles de pacientes en total, debe haber un diálogo de sentido común entre las agencias reguladoras y las necesidades clínicas.»
Sin embargo, incluso si el proceso de aprobación se simplificara para los AAV artificiales, no todos están de acuerdo. James Wilson, que ha desplazado el centro de su investigación de los adenovirus a los AAV, teme que diseñar en exceso los AAV pueda convertir un virus inofensivo en algo más pernicioso. En cambio, se ha centrado en aislar nuevos AAV naturales de primates.
«Estos AAV exóticos son lo bastante diferentes como para que el sistema inmunitario no los reconozca», afirma Wilson. «¿Pero son buenos vectores? Eso es lo que estamos investigando ahora.»
Samulski, sin embargo, no se deja desanimar por las críticas a la creación artificial de virus.
«Se pueden buscar virus naturales, pero si sabes cómo hacerlos evolucionar, entonces es lo mismo. Natural no significa mejor. No hay pruebas de que los virus modificados puedan ser peligrosos.»
Una noche de viernes de abril de 2018, a pocos días del segundo aniversario de su tratamiento, la banda de James actuó en un pub de Cambridge. Antes, habría tenido que aumentar sus niveles del factor VIII para estar en plena forma, pero ya no era necesario.
Han desaparecido las preocupaciones constantes por tener que cuidarse el cuerpo y recordar las inyecciones. Él y Anna ahora pueden planificar vacaciones más largas juntos sin tener que pensar cuánta medicación llevar o si será posible guardarla en un lugar fresco.
«Me siento una persona distinta», afirma. «Ni siquiera pienso en ello. Es extraño lo rápido que uno se acostumbra a no hacer algo que había hecho durante 43 años.»
El tratamiento no ha provocado fricciones entre los hermanos, y siguen muy unidos. James, sin embargo, admite que se siente culpable por el éxito del ensayo y por tener algo que Matt no tiene. También hay tristeza para ambos por un vínculo que ya no existe. A lo largo de sus vidas, habían probado juntos distintos medicamentos y siempre tuvieron el uno al otro para hablar de su enfermedad. Todavía hablan de ello, pero no es lo mismo que antes.
Nadie sabe durante cuánto tiempo funcionará el nuevo gen del factor VIII de James, pero un ensayo anterior de terapia génica para la hemofilia B ofrece esperanza: los pacientes siguen produciendo su propio factor de coagulación ocho años después.
Pero James sí se preocupa por la posibilidad de que sus niveles bajen. «En el fondo de mi mente tengo la sensación de que esto podría no durar para siempre, así que lo disfruto totalmente mientras dura. Incluso tengo pensamientos totalmente irracionales, como que quizá debería preocuparme más por mis niveles, en lugar de darlos por hecho; así podrían mantenerse más altos.»
Si James perdiera sus células modificadas a medida que se regeneran, probablemente no podría repetir el tratamiento, porque es probable que ahora también sea inmune a él. Y, dado que la terapia génica requiere administrar dosis elevadas del virus portador, sus anticuerpos frente a AAV5 son mucho más abundantes que los producidos en una infección natural. Esto podría impedirle recibir tratamiento con otros tipos de AAV.
Pero en el futuro quizá ni siquiera necesitemos virus para la terapia génica. Los investigadores buscan desarrollar otros métodos de administración, desde liposomas (moléculas grasas que contienen líquido y pueden fusionarse con la membrana celular) hasta nanopartículas sintéticas que el sistema inmunitario no detecte. Los investigadores también están estudiando métodos de edición génica para integrar de forma permanente el gen funcional en el genoma del receptor.
«Hay mucha financiación para la investigación en terapia génica, así que los problemas serán más fáciles de resolver. Es solo cuestión de tiempo», afirma Samulski.
Resulta que Matt no tendrá que esperar mucho. Desde que solicitó por primera vez participar en el ensayo, BioMarin ha cambiado la forma en que determina la inmunidad. Una prueba posterior reveló que los niveles de anticuerpos de Matt frente a AAV5 estaban por debajo del umbral, lo que le hacía elegible para las fases posteriores del estudio.
Es un giro sorprendente, y un recordatorio de que, a pesar de su historia, el campo sigue en su infancia, tratando de comprender a fondo el reto de la inmunidad preexistente. «Si todo sale bien, debería empezar el ensayo dentro de unos seis meses, así que, obviamente, estoy muy contento», afirma Matt.
También demuestra, según Samulski, la necesidad de estandarizar las pruebas de inmunidad, ya que actualmente todos experimentan con métodos distintos. Hasta que no entendamos exactamente qué nivel de inmunidad dificulta el tratamiento, podríamos estar negando innecesariamente a las personas terapias que pueden cambiarles la vida.
«La terapia génica está en sus primeros días», afirma, «seguimos probando qué es lo que va a funcionar».
* Se han cambiado algunos nombres.
Mosaic se puso en contacto con BioMarin para hacer comentarios, pero esta indicó que, como opera bajo el código de buenas prácticas de la Asociación de la Industria Farmacéutica Británica, no podría facilitar información específica sobre el tratamiento de la hemofilia A analizado en este artículo hasta que esté autorizado y aprobado.
