La terapia génica suele recurrir a células musculares de fácil acceso para tratar enfermedades genéticas.
Pero puede que las células musculares no produzcan las proteínas deseadas con la eficiencia necesaria.
Los investigadores descubrieron que añadir un regulador de la proteostasis a las células musculares aumentaba su producción de proteínas y las convertía en mejores fábricas de proteínas, como las células hepáticas.
Este trabajo podría contribuir a aumentar la eficacia de la terapia génica y servir para tratar diversas enfermedades genéticas, como el alzhéimer y el párkinson.
Las células de tu cuerpo no son todas iguales. Cada uno de tus órganos tiene células con funciones muy distintas. Por ejemplo, las células hepáticas son excelentes secretoras, pues su función exige que produzcan y exporten muchas de las proteínas presentes en la sangre. En cambio, las células musculares se encargan de facilitar las contracciones que te permiten moverte.
El alto grado de especialización de las células tiene implicaciones para la terapia génica, una forma de tratar enfermedades genéticas corrigiendo el origen del error en el ADN del paciente. Los profesionales sanitarios utilizan un vector viral o bacteriano inocuo para introducir un gen corrector en las células del paciente, donde ese gen indica a la célula que produzca las proteínas necesarias para tratar la enfermedad. Las células musculares son un objetivo habitual porque las terapias génicas inyectadas en el músculo son más accesibles que la introducción en el organismo por otras vías. Sin embargo, puede que las células musculares no produzcan la proteína deseada con la eficiencia necesaria si la tarea que el gen les indica realizar es muy distinta de aquella para la que están especializadas.
Somos biólogos celulares y biofísicos que estudiamos cómo se producen y mantienen las proteínas sanas en las células. Este campo se denomina homeostasis proteica, también conocida como proteostasis. Nuestro estudio publicado recientemente describe una forma de hacer que las células musculares se comporten más como las hepáticas mediante cambios en las redes de regulación de proteínas, lo que mejora su capacidad de responder a la terapia génica y tratar enfermedades genéticas.
Mejorar las fábricas de proteínas
Una enfermedad para la que la terapia génica tiene un gran potencial es la deficiencia de alfa-1 antitripsina (AAT), una afección en la que las células hepáticas no pueden producir cantidades adecuadas de la proteína AAT. Esto provoca la degradación del tejido pulmonar, que puede causar problemas respiratorios graves, incluido el desarrollo de enfermedades pulmonares graves, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o el enfisema.
Por lo general, los pacientes reciben tratamiento mediante la administración de AAT por infusión. Sin embargo, esto obliga a los pacientes a acudir periódicamente al hospital o a tener en casa equipos costosos durante el resto de sus vidas. Reemplazar el gen defectuoso que causó su deficiencia de AAT podría ser una gran ayuda para los pacientes. Las terapias génicas actuales inyectan en el músculo el gen que produce AAT. Uno de nuestros colegas, Terence Flotte, desarrolló una forma de utilizar una versión inocua de un virus adenoasociado como vehículo para administrar terapias génicas contra la AAT mediante una inyección, lo que permite la liberación sostenida de la proteína durante varios años.
Sin embargo, las células musculares no son muy eficaces a la hora de producir las proteínas AAT que el gen les indica fabricar. Flotte y su equipo descubrieron que, entre uno y cinco años después de la terapia génica, los niveles de AAT eran de solo entre el 2 % y el 2,5 % de la concentración óptima para lograr un efecto terapéutico.
Queríamos encontrar una forma de convertir las células musculares en mejores fábricas de proteínas, como las células hepáticas. Probamos distintas moléculas en células musculares de ratón para determinar si aumentaban la secreción de AAT. Descubrimos que añadir una molécula llamada ácido suberoilanilida hidroxámico, o SAHA, ayuda a las células musculares a producir AAT a un nivel más parecido al de las células hepáticas. Esto funciona porque SAHA es un regulador de la proteostasis capaz de aumentar la producción de proteínas de la célula.
Creemos que, en el futuro, añadir SAHA u otros reguladores de la proteostasis similares a las terapias génicas podría ayudar a aumentar la eficacia de estos tratamientos para muchas enfermedades genéticas.
Más allá de la terapia génica
Nuestros hallazgos tienen implicaciones que van más allá de las terapias génicas. La eficacia de las vacunas de ARNm, por ejemplo, también depende de la capacidad de cada célula para producir un tipo concreto de proteína. Como la mayoría de las vacunas de ARNm se administran mediante una inyección en el músculo, también podrían verse afectadas por las mismas limitaciones que las terapias génicas y generar una respuesta inmunitaria menor de lo deseable. Aumentar la producción de proteínas en las células musculares podría mejorar la inmunidad inducida por las vacunas.
Además, muchos medicamentos creados por la industria biotecnológica, denominados productos biológicos y derivados de fuentes naturales, dependen en gran medida de la capacidad de producción de proteínas de una célula determinada. Sin embargo, muchos de estos medicamentos utilizan células que no están especializadas en producir grandes cantidades de proteínas. Añadir a la célula un potenciador de la homeostasis proteica podría optimizar el rendimiento proteico y aumentar la eficacia del medicamento.
La homeostasis proteica es un campo en auge que va más allá del desarrollo de medicamentos. Muchas enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer y el párkinson están relacionadas con una regulación anómala de las proteínas. El deterioro, con el paso del tiempo, de la capacidad de una célula para gestionar la producción y el uso de proteínas puede contribuir a las enfermedades asociadas con la edad. Investigar más a fondo cómo mejorar la maquinaria celular que sustenta la homeostasis proteica podría ayudar a retrasar el envejecimiento y abrir muchas nuevas posibilidades para tratar una amplia variedad de enfermedades.
