Una característica definitoria de las células cancerosas es su inmortalidad.
Pero ahora, investigadores de Estados Unidos han descubierto una forma de hacer mortales las células cancerosas, allanando el camino para el tratamiento.
Una característica definitoria de las células cancerosas es su inmortalidad. Por lo general, las células normales tienen un límite en el número de veces que pueden dividirse antes de dejar de crecer. Sin embargo, las células cancerosas pueden superar esta limitación para formar tumores y eludir la «mortalidad» al seguir replicándose.
Los telómeros desempeñan un papel esencial a la hora de determinar cuántas veces puede dividirse una célula. Estas secuencias repetitivas de ADN se encuentran en los extremos de los cromosomas, estructuras que contienen información genética. En las células normales, las rondas continuas de replicación acortan los telómeros hasta que son tan cortos que finalmente hacen que la célula deje de replicarse. En cambio, las células tumorales pueden mantener la longitud de sus telómeros activando una enzima llamada telomerasa que reconstruye los telómeros durante cada replicación.
La telomerasa está codificada por un gen llamado TERT, uno de los genes que mutan con mayor frecuencia en el cáncer. Las mutaciones de TERT hacen que las células produzcan un poco más de telomerasa y se cree que ayudan a las células cancerosas a mantener largos sus telómeros, aunque se repliquen a gran velocidad. El melanoma, una forma agresiva de cáncer de piel, depende en gran medida de la telomerasa para crecer, y tres cuartas partes de todos los melanomas adquieren mutaciones en la telomerasa. Estas mismas mutaciones de TERT también aparecen en otros tipos de cáncer.
De forma inesperada, los investigadores descubrieron que las mutaciones de TERT solo podían explicar parcialmente la longevidad de los telómeros en el melanoma. Aunque las mutaciones de TERT sí prolongaban la vida de las células, no las volvían inmortales. Eso significaba que debía haber algo más que ayudara a la telomerasa a permitir el crecimiento descontrolado de las células. Pero no estaba claro cuál podía ser ese «segundo golpe».
Somos investigadores que estudiamos el papel de los telómeros en la salud y las enfermedades humanas como el cáncer en el Alder Lab de la Universidad de Pittsburgh. Al investigar cómo los tumores mantienen sus telómeros, nuestros colegas y nosotros encontramos otra pieza del rompecabezas: otro gen asociado a los telómeros en el melanoma.
La inmortalidad celular recibe un impulso
Nuestro equipo se centró en el melanoma porque este tipo de cáncer está vinculado a personas con telómeros largos. Analizamos datos de secuenciación de ADN de cientos de melanomas en busca de mutaciones en genes relacionados con la longitud de los telómeros.
Identificamos un grupo de mutaciones en un gen llamado TPP1. Este gen codifica una de las seis proteínas que forman un complejo molecular llamado shelterina que recubre y protege los telómeros. Aún más interesante es que se sabe que TPP1 activa la telomerasa. En cierto modo, era obvia la relación entre el gen TPP1 y los telómeros cancerosos. Al fin y al cabo, hace más de una década los investigadores demostraron que TPP1 aumentaba la actividad de la telomerasa.
Comprobamos si un exceso de TPP1 podía hacer inmortales a las células. Cuando introdujimos únicamente proteínas TPP1 en las células, no hubo cambios en la mortalidad celular ni en la longitud de los telómeros. Pero cuando introdujimos proteínas TERT y TPP1 al mismo tiempo, descubrimos que actuaban de forma sinérgica y provocaban un alargamiento considerable de los telómeros.
Para confirmar nuestra hipótesis, insertamos mutaciones de TPP1 en células de melanoma mediante edición genómica CRISPR-Cas9. Observamos un aumento en la cantidad de proteína TPP1 que producían las células y, a continuación, un aumento de la actividad de la telomerasa. Por último, volvimos a los datos de secuenciación de ADN y descubrimos que el 5 % de todos los melanomas presenta mutaciones tanto en TERT como en TPP1. Aunque se trata de una proporción considerable de melanomas, es probable que haya otros factores que contribuyan al mantenimiento de los telómeros en este cáncer.
Nuestros hallazgos indican que probablemente TPP1 sea una de las piezas que faltaban en el rompecabezas y que potencian la capacidad de la telomerasa para mantener los telómeros y favorecer el crecimiento y la inmortalidad de los tumores.
Hacer mortal al cáncer
Saber que el cáncer utiliza estos genes para replicarse y crecer significa que los investigadores también podrían bloquearlos y, potencialmente, impedir que los telómeros se alarguen y hacer mortales las células cancerosas. Este descubrimiento no solo ofrece a los científicos otra posible vía para tratar el cáncer, sino que también llama la atención sobre una clase de mutaciones poco valorada, que se encuentra fuera de los límites tradicionales de los genes y puede desempeñar un papel en el diagnóstico del cáncer.
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