Un algoritmo de aprendizaje automático ha identificado un nuevo compuesto antibiótico.
El fármaco logró eliminar bacterias que anteriormente eran resistentes a todos los antibióticos conocidos.
Muy pocos antibióticos nuevos se han desarrollado en las últimas décadas debido al coste.
Utilizando un algoritmo de aprendizaje automático, investigadores del MIT han identificado un nuevo y potente compuesto antibiótico. En pruebas de laboratorio, el fármaco eliminó muchas de las bacterias causantes de enfermedades más problemáticas del mundo, incluidas algunas cepas resistentes a todos los antibióticos conocidos. También logró eliminar infecciones en dos modelos diferentes de ratón.
El modelo computacional, que puede analizar más de cien millones de compuestos químicos en cuestión de días, está diseñado para seleccionar posibles antibióticos que eliminen bacterias mediante mecanismos distintos a los de los fármacos existentes.
“Queríamos desarrollar una plataforma que nos permitiera aprovechar el poder de la inteligencia artificial para dar paso a una nueva era en el descubrimiento de fármacos antibióticos”, afirma James Collins, catedrático Termeer de Ingeniería y Ciencias Médicas en el Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) del MIT y en el Departamento de Ingeniería Biológica. “Nuestro enfoque reveló esta asombrosa molécula, que es posiblemente uno de los antibióticos más potentes que se han descubierto.”
En su nuevo estudio, los investigadores también identificaron varios otros candidatos antibióticos prometedores, que planean seguir probando. Consideran que el modelo también podría utilizarse para diseñar nuevos fármacos, basándose en lo que ha aprendido sobre las estructuras químicas que permiten a los fármacos eliminar bacterias.
“El modelo de aprendizaje automático puede explorar, in silico, grandes espacios químicos que resultarían prohibitivamente costosos para los enfoques experimentales tradicionales”, afirma Regina Barzilay, catedrática Delta Electronics de Ingeniería Eléctrica e Informática en el Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial (CSAIL) del MIT.
Barzilay y Collins, que son codirectores académicos de la Clínica Abdul Latif Jameel del MIT para el Aprendizaje Automático en Salud (J-Clinic), son los autores principales del estudio, que se publica hoy en Cell. El primer autor del artículo es Jonathan Stokes, becario postdoctoral en el MIT y en el Broad Institute del MIT y Harvard.
Una nueva cadena de desarrollo
Durante las últimas décadas, se han desarrollado muy pocos antibióticos nuevos, y la mayoría de los antibióticos recientemente aprobados son variantes ligeramente diferentes de fármacos existentes. Los métodos actuales de cribado de nuevos antibióticos suelen ser prohibitivamente costosos, requieren una inversión de tiempo considerable y suelen limitarse a un espectro reducido de diversidad química.
“Nos enfrentamos a una crisis creciente en torno a la resistencia a los antibióticos, generada tanto por el aumento del número de patógenos que se vuelven resistentes a los antibióticos existentes como por una cadena de desarrollo anémica en las industrias biotecnológica y farmacéutica en lo que respecta a nuevos antibióticos”, afirma Collins.
Para intentar encontrar compuestos completamente novedosos, se asoció con Barzilay, el profesor Tommi Jaakkola y sus estudiantes Kevin Yang, Kyle Swanson y Wengong Jin, quienes han desarrollado previamente modelos computacionales de aprendizaje automático que pueden entrenarse para analizar las estructuras moleculares de compuestos y correlacionarlas con determinadas características, como la capacidad de eliminar bacterias.
La idea de utilizar modelos computacionales predictivos para el cribado “in silico” no es nueva, pero hasta ahora estos modelos no eran lo suficientemente precisos como para transformar el descubrimiento de fármacos. Anteriormente, las moléculas se representaban como vectores que reflejaban la presencia o ausencia de ciertos grupos químicos. Sin embargo, las nuevas redes neuronales pueden aprender estas representaciones de forma automática, asignando las moléculas a vectores continuos que posteriormente se utilizan para predecir sus propiedades.
En este caso, los investigadores diseñaron su modelo para buscar características químicas que hagan que las moléculas sean eficaces para eliminar E. coli. Para ello, entrenaron el modelo con unas 2.500 moléculas, incluidos unos 1.700 fármacos aprobados por la FDA y un conjunto de 800 productos naturales con estructuras diversas y una amplia gama de bioactividades.
Una vez entrenado el modelo, los investigadores lo probaron con el Centro de Reposicionamiento de Fármacos del Broad Institute, una biblioteca de unos 6.000 compuestos. El modelo seleccionó una molécula que se predijo que tendría una fuerte actividad antibacteriana y que tenía una estructura química diferente a la de cualquier antibiótico existente. Utilizando un modelo de aprendizaje automático diferente, los investigadores también demostraron que esta molécula probablemente tendría una baja toxicidad para las células humanas.
Esta molécula, a la que los investigadores decidieron llamar halicina, en honor al sistema ficticio de inteligencia artificial de “2001: Odisea del espacio”, había sido investigada previamente como posible fármaco para la diabetes. Los investigadores la probaron contra decenas de cepas bacterianas aisladas de pacientes y cultivadas en placas de laboratorio, y descubrieron que era capaz de eliminar muchas de las que son resistentes al tratamiento, incluidas Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii, y Mycobacterium tuberculosis. El fármaco fue eficaz contra todas las especies que probaron, con la excepción de Pseudomonas aeruginosa, un patógeno pulmonar de difícil tratamiento.
Para probar la eficacia de la halicina en animales vivos, los investigadores la utilizaron para tratar ratones infectados con A. baumannii, una bacteria que ha infectado a muchos soldados estadounidenses destinados en Irak y Afganistán. La cepa de A. baumannii que utilizaron es resistente a todos los antibióticos conocidos, pero la aplicación de un ungüento con halicina eliminó por completo las infecciones en un plazo de 24 horas.
Estudios preliminares sugieren que la halicina elimina bacterias al alterar su capacidad para mantener un gradiente electroquímico a través de sus membranas celulares. Este gradiente es necesario, entre otras funciones, para producir ATP (moléculas que las células utilizan para almacenar energía), por lo que, si el gradiente se degrada, las células mueren. Según afirman los investigadores, este tipo de mecanismo de eliminación podría ser difícil de desarrollar resistencia para las bacterias.
“Cuando se trata de una molécula que probablemente se asocia con componentes de la membrana, una célula no puede adquirir necesariamente una única mutación o un par de mutaciones para cambiar la química de la membrana externa. Mutaciones de este tipo tienden a ser mucho más complejas de adquirir desde el punto de vista evolutivo”, afirma Stokes.
En este estudio, los investigadores descubrieron que E. coli no desarrolló ninguna resistencia a la halicina durante un periodo de tratamiento de 30 días. En cambio, las bacterias comenzaron a desarrollar resistencia al antibiótico ciprofloxacino en un plazo de uno a tres días, y tras 30 días, eran unas 200 veces más resistentes al ciprofloxacino que al inicio del experimento.
Los investigadores planean continuar con nuevos estudios sobre la halicina, en colaboración con una empresa farmacéutica o una organización sin ánimo de lucro, con la esperanza de desarrollarla para su uso en humanos.
Moléculas optimizadas
Tras identificar la halicina, los investigadores también utilizaron su modelo para analizar más de 100 millones de moléculas seleccionadas de la base de datos ZINC15, una colección en línea de unos 1.500 millones de compuestos químicos. Este cribado, que duró solo tres días, identificó 23 candidatos estructuralmente diferentes de los antibióticos existentes y que se predijo que no serían tóxicos para las células humanas.
En pruebas de laboratorio contra cinco especies de bacterias, los investigadores descubrieron que ocho de las moléculas mostraron actividad antibacteriana, y dos fueron especialmente potentes. Los investigadores planean ahora seguir probando estas moléculas y también analizar más compuestos de la base de datos ZINC15.
Los investigadores también planean utilizar su modelo para diseñar nuevos antibióticos y optimizar moléculas existentes. Por ejemplo, podrían entrenar el modelo para añadir características que hagan que un antibiótico concreto actúe solo sobre determinadas bacterias, evitando que elimine bacterias beneficiosas del tracto digestivo de un paciente.
“Este trabajo revolucionario supone un cambio de paradigma en el descubrimiento de antibióticos y, en general, en el descubrimiento de fármacos”, afirma Roy Kishony, catedrático de biología e informática en el Technion (el Instituto de Tecnología de Israel), que no participó en el estudio. “Más allá de los cribados in silica, este enfoque permitirá utilizar el aprendizaje profundo en todas las etapas del desarrollo de antibióticos, desde el descubrimiento hasta la mejora de la eficacia y la toxicidad mediante modificaciones de fármacos y química medicinal.”
