Guiado por inteligencia artificial y con una plataforma robótica, un sistema desarrollado por investigadores del MIT da un paso más hacia la automatización de la producción de moléculas pequeñas que podrían utilizarse en medicina, energía solar y química de polímeros.
El sistema, descrito en el número del 8 de agosto de la revista Science, podría liberar a los químicos de laboratorio de una variedad de tareas rutinarias y que consumen mucho tiempo, y podría sugerir posibilidades para crear nuevos compuestos moleculares, según los codirectores del estudio Klavs F. Jensen, catedrático Warren K. Lewis de Ingeniería Química, y Timothy F. Jamison, catedrático Robert R. Taylor de Química y vicerrector asociado del MIT.
La tecnología “tiene la promesa de ayudar a las personas a eliminar todas las partes tediosas de la construcción de moléculas”, incluida la búsqueda de posibles rutas de reacción y la construcción de los componentes de una cadena de montaje molecular cada vez que se produce una nueva molécula, afirma Jensen.
“Y, como químico, puede darte inspiración para nuevas reacciones en las que no habías pensado antes”, añade.
Otros autores del MIT del artículo publicado en Science incluyen a Connor W. Coley, Dale A. Thomas III, Justin A. M. Lummiss, Jonathan N. Jaworski, Christopher P. Breen, Victor Schultz, Travis Hart, Joshua S. Fishman, Luke Rogers, Hanyu Gao, Robert W. Hicklin, Pieter P. Plehiers, Joshua Byington, John S. Piotti, William H. Green y A. John Hart.
De la inspiración a la receta hasta el producto terminado
El nuevo sistema combina tres pasos principales. En primer lugar, un software guiado por inteligencia artificial sugiere una ruta para sintetizar una molécula; después, químicos expertos revisan esta ruta y la refinan en una “receta” química; y, por último, la receta se envía a una plataforma robótica que ensambla automáticamente el hardware y realiza las reacciones que construyen la molécula.
Coley y sus colegas llevan más de tres años trabajando en el desarrollo del paquete de software de código abierto que sugiere y prioriza las posibles rutas de síntesis. En el núcleo del software hay varios modelos de redes neuronales, que los investigadores entrenaron con millones de reacciones químicas publicadas previamente, extraídas de las bases de datos Reaxys y de la Oficina de Patentes y Marcas de EE. UU. El software utiliza estos datos para identificar las transformaciones de reacción y las condiciones que considera adecuadas para construir un nuevo compuesto.
“Ayuda a tomar decisiones de alto nivel sobre qué tipos de intermedios y materiales de partida utilizar, y luego análisis algo más detallados sobre qué condiciones podrías querer usar y si es probable que esas reacciones tengan éxito”, afirma Coley.
“Una de las principales motivaciones detrás del diseño del software es que no se limita a ofrecerte sugerencias sobre moléculas o reacciones que ya conocemos”, señala. “Puede generalizar a nuevas moléculas que nunca se han fabricado.”
Después, los químicos revisan las rutas de síntesis sugeridas por el software para elaborar una receta más completa para la molécula objetivo. A veces, los químicos deben realizar experimentos de laboratorio o ajustar las concentraciones de reactivos y las temperaturas de reacción, entre otros cambios.
“Toman parte de la inspiración de la IA y la convierten en un archivo de receta ejecutable, en gran medida porque la literatura química actual no contiene suficiente información como para pasar directamente de la inspiración a la ejecución en un sistema automatizado”, afirma Jamison.
La receta final se carga después en una plataforma donde un brazo robótico ensambla reactores modulares, separadores y otras unidades de procesamiento en una trayectoria de flujo continuo, conectando bombas y líneas que introducen los ingredientes moleculares.
“Cargas la receta —que es lo que controla la plataforma robótica—, cargas los reactivos, pulsas el botón de inicio y eso te permite generar la molécula de interés”, afirma Thomas. “Y, cuando termina, el sistema se purga y puedes cargar el siguiente conjunto de reactivos y receta, y dejar que funcione.”
A diferencia del sistema de flujo continuo que los investigadores presentaron el año pasado, que tenía que configurarse manualmente después de cada síntesis, el nuevo sistema es configurado íntegramente por la plataforma robótica.
“Esto nos permite secuenciar una molécula tras otra, así como generar de forma autónoma una biblioteca de moléculas en el sistema”, afirma Jensen.
El diseño de la plataforma, que tiene unos dos metros cúbicos de tamaño —algo más pequeña que una campana de extracción química estándar—, se asemeja a una centralita telefónica y a un sistema de operadores que desplaza las conexiones entre los módulos de la plataforma.
“El brazo robótico es lo que nos permitió manipular las trayectorias fluídicas, lo que redujo el número de módulos de proceso y la complejidad fluídica del sistema; y, al reducir la complejidad fluídica, podemos aumentar la complejidad molecular”, afirma Thomas. “Eso nos permitió añadir pasos de reacción adicionales y ampliar el conjunto de reacciones que pueden completarse en el sistema dentro de una superficie relativamente pequeña.”
Hacia la automatización completa
Los investigadores probaron el sistema completo creando 15 pequeñas moléculas medicinales de distinta complejidad de síntesis, con procesos que duraban desde dos horas en el caso de las creaciones más sencillas hasta unas 68 horas para la fabricación de varios compuestos.
El equipo sintetizó una variedad de compuestos: aspirina y el antibiótico secnidazol en procesos consecutivos; el analgésico lidocaína y el fármaco ansiolítico diazepam en procesos consecutivos utilizando una materia prima común de reactivos; el anticoagulante warfarina y el fármaco para la enfermedad de Parkinson safinamida, para demostrar cómo el software podía diseñar compuestos con componentes moleculares similares pero estructuras 3D diferentes; y una familia de cinco fármacos inhibidores de la ECA y una familia de cuatro antiinflamatorios no esteroideos.
“Me enorgullece especialmente la diversidad de la química y los tipos de reacciones químicas distintas”, afirma Jamison, quien señaló que el sistema gestionó unas 30 reacciones diferentes, frente a unas 12 del sistema de flujo continuo anterior.
“Realmente tratamos de reducir la brecha entre la generación de ideas a partir de estos programas y lo que se requiere para llevar a cabo una síntesis”, afirma Coley. “Esperamos que los sistemas de próxima generación aumenten aún más la proporción de tiempo y esfuerzo que los científicos pueden dedicar a la creatividad y al diseño.”
La investigación contó en parte con el apoyo del programa Make-It de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa de EE. UU. (DARPA).
