Un nuevo modelo desarrollado en el MIT puede ayudar a predecir si los pacientes con riesgo de enfermedad de Alzheimer experimentarán un deterioro cognitivo clínicamente significativo debido a la enfermedad, al pronosticar sus puntuaciones en pruebas cognitivas hasta dentro de dos años.
El modelo podría utilizarse para mejorar la selección de fármacos candidatos y de cohortes de participantes para los ensayos clínicos, que hasta ahora han fracasado con notoriedad. También permitiría informar a los pacientes de que podrían experimentar un deterioro cognitivo rápido en los próximos meses y años, para que ellos y sus seres queridos puedan prepararse.
En las últimas dos décadas, las empresas farmacéuticas han invertido cientos de miles de millones de dólares en la investigación del Alzheimer. Sin embargo, el campo ha estado plagado de fracasos: entre 1998 y 2017 hubo 146 intentos infructuosos de desarrollar fármacos para tratar o prevenir la enfermedad, según un informe de 2018 de la Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. Durante ese periodo solo se aprobaron cuatro nuevos medicamentos, y únicamente para tratar los síntomas. Actualmente hay más de 90 candidatos a fármacos en desarrollo.
Los estudios sugieren que un mayor éxito en la llegada de los fármacos al mercado podría depender de reclutar candidatos que se encuentren en las etapas iniciales de la enfermedad, antes de que los síntomas sean evidentes, que es cuando el tratamiento resulta más eficaz. En un artículo que se presentará la próxima semana en la conferencia Machine Learning for Health Care, investigadores del MIT Media Lab describen un modelo de aprendizaje automático que puede ayudar a los clínicos a identificar con precisión esa cohorte específica de participantes.
Primero entrenaron un modelo de «población» con un conjunto de datos completo que incluía puntuaciones clínicamente significativas en pruebas cognitivas y otros datos biométricos de pacientes con Alzheimer, así como de individuos sanos, recopilados entre las visitas médicas semestrales. A partir de los datos, el modelo aprende patrones que pueden ayudar a predecir cómo puntuarán los pacientes en las pruebas cognitivas realizadas entre visitas. En los nuevos participantes, un segundo modelo, personalizado para cada paciente, actualiza continuamente las predicciones de puntuación con base en los datos recién registrados, como la información recopilada durante las visitas más recientes.
Los experimentos indican que se pueden realizar predicciones precisas a seis, 12, 18 y 24 meses vista. Así, los clínicos podrían utilizar el modelo para ayudar a seleccionar participantes en riesgo para los ensayos clínicos, que probablemente muestren un deterioro cognitivo rápido, posiblemente incluso antes de que aparezcan otros síntomas clínicos. Tratar a estos pacientes desde el principio puede ayudar a los clínicos a seguir mejor qué medicamentos antidemencia funcionan y cuáles no.
«La predicción precisa del deterioro cognitivo de seis a 24 meses es fundamental para diseñar ensayos clínicos», afirma Oggi Rudovic, investigador del Media Lab. «Poder predecir con precisión los cambios cognitivos futuros puede reducir el número de visitas que debe realizar el participante, lo cual puede resultar costoso y consumir mucho tiempo. Además de ayudar a desarrollar un fármaco útil, el objetivo es contribuir a reducir los costes de los ensayos clínicos para hacerlos más asequibles y realizarlos a mayor escala».
Junto con Rudovic, en el artículo también participan: Yuria Utsumi, estudiante de grado, y Kelly Peterson, estudiante de posgrado, ambas del Departamento de Ingeniería Eléctrica e Informática; Ricardo Guerrero y Daniel Rueckert, ambos del Imperial College London; y Rosalind Picard, profesora de artes y ciencias de los medios y directora de investigación en computación afectiva del Media Lab.
De la población a la personalización
Para su trabajo, los investigadores aprovecharon el mayor conjunto de datos de ensayos clínicos sobre la enfermedad de Alzheimer del mundo, denominado Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). El conjunto de datos contiene información de unos 1.700 participantes, con y sin Alzheimer, registrada durante visitas médicas semestrales a lo largo de 10 años.
Los datos incluyen sus puntuaciones en la subescala cognitiva de la AD Assessment Scale (ADAS-Cog13), la métrica cognitiva más utilizada en los ensayos clínicos de fármacos contra la enfermedad de Alzheimer. La prueba evalúa la memoria, el lenguaje y la orientación en una escala de gravedad creciente de hasta 85 puntos. El conjunto de datos también incluye resonancias magnéticas, información demográfica y genética, y mediciones del líquido cefalorraquídeo.
En total, los investigadores entrenaron y probaron su modelo con una subcohorte de 100 participantes que realizaron más de 10 visitas y cuyos datos faltantes eran inferiores al 85 por ciento, cada uno con más de 600 características computables. De esos participantes, 48 fueron diagnosticados con enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los datos son escasos, ya que faltan distintas combinaciones de características en la mayoría de los participantes.
Para abordar esto, los investigadores utilizaron los datos para entrenar un modelo de población basado en un marco de probabilidad «no paramétrico», denominado procesos gaussianos (GP), que tiene parámetros flexibles para ajustarse a diversas distribuciones de probabilidad y para procesar las incertidumbres de los datos. Esta técnica mide las similitudes entre variables, como los puntos de datos de los pacientes, para predecir un valor de un dato no observado, como una puntuación cognitiva. El resultado también incluye una estimación de la certeza de la predicción. El modelo funciona de manera robusta incluso al analizar conjuntos de datos con valores faltantes o con mucho ruido procedente de distintos formatos de recopilación de datos.
Sin embargo, al evaluar el modelo con nuevos pacientes de una parte reservada de los participantes, los investigadores comprobaron que las predicciones del modelo no eran tan precisas como podrían serlo. Por ello, personalizaron el modelo de población para cada nuevo paciente. El sistema completaría entonces progresivamente los vacíos de datos con cada nueva visita del paciente y actualizaría en consecuencia la predicción de la puntuación ADAS-Cog13, mediante la actualización continua de las distribuciones desconocidas previamente de los GP. Tras unas cuatro visitas, los modelos personalizados redujeron significativamente la tasa de error de las predicciones. Además, superaron a diversos enfoques tradicionales de aprendizaje automático utilizados para datos clínicos.
Aprender a aprender
Sin embargo, los investigadores comprobaron que los resultados de los modelos personalizados seguían siendo subóptimos. Para solucionarlo, idearon un novedoso esquema de «metaaprendizaje» que aprende a elegir automáticamente qué tipo de modelo, de población o personalizado, funciona mejor para cada participante en cada momento, según los datos analizados. El metaaprendizaje ya se había utilizado antes en tareas de visión artificial y traducción automática para aprender nuevas habilidades o adaptarse rápidamente a nuevos entornos con pocos ejemplos de entrenamiento. Pero es la primera vez que se aplica al seguimiento del deterioro cognitivo de pacientes con Alzheimer, donde la escasez de datos es un desafío principal, afirma Rudovic.
Este esquema simula esencialmente el rendimiento de los distintos modelos en una tarea determinada, como la predicción de una puntuación ADAS-Cog13, y aprende cuál es el mejor ajuste. En cada visita de un nuevo paciente, el esquema asigna el modelo adecuado con base en los datos anteriores. Por ejemplo, en pacientes con datos ruidosos y escasos durante las primeras visitas, los modelos de población hacen predicciones más precisas. Sin embargo, cuando los pacientes parten de más datos o reúnen más información en visitas posteriores, los modelos personalizados funcionan mejor.
Esto ayudó a reducir aún más en un 50 por ciento la tasa de error de las predicciones. «No pudimos encontrar un único modelo ni una combinación fija de modelos que nos diera la mejor predicción», afirma Rudovic. «Por eso quisimos aprender a aprender con este esquema de metaaprendizaje. Es como un modelo situado encima de otro modelo que actúa como selector, entrenado con metaconocimiento para decidir qué modelo conviene desplegar».
A continuación, los investigadores esperan asociarse con empresas farmacéuticas para implementar el modelo en ensayos clínicos reales sobre el Alzheimer. Rudovic afirma que el modelo también puede generalizarse para predecir diversas métricas del Alzheimer y de otras enfermedades.
