Varios trastornos genéticos causan discapacidad intelectual y autismo. Históricamente, estas enfermedades genéticas del cerebro se consideraban intratables. Sin embargo, en los últimos años, los neurocientíficos han demostrado en modelos animales que es posible revertir los efectos debilitantes de estas mutaciones genéticas. Pero seguía pendiente la pregunta de si distintas mutaciones genéticas alteran procesos fisiológicos comunes. De ser así, un tratamiento desarrollado para una causa genética del autismo y la discapacidad intelectual podría ser útil para muchas otras.
En un artículo publicado hoy en la edición en línea de Nature Neuroscience, un equipo de investigación dirigido por Mark Bear, profesor Picower de Neurociencia en el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT, demostró que dos causas genéticas muy distintas del autismo y la discapacidad intelectual alteran la síntesis de proteínas en las sinapsis, y que un tratamiento desarrollado para una enfermedad produjo un beneficio cognitivo en la otra. La investigación fue realizada por el investigador posdoctoral y autor principal Di Tian, la estudiante de posgrado Laura Stoppel y el científico investigador Arnold Heynen, en colaboración con científicos del Laboratorio Cold Spring Harbor y Roche Pharmaceuticals.
Estudio del papel del síndrome del X frágil
Una causa hereditaria de discapacidad intelectual y autismo es el síndrome del X frágil, que se produce cuando un solo gen del cromosoma X, llamado FMR1, se desactiva durante el desarrollo cerebral. El X frágil es poco frecuente y afecta aproximadamente a una de cada 4.000 personas. En estudios anteriores con modelos murinos del X frágil, Bear y otros descubrieron que la pérdida de este gen provoca una síntesis excesiva de proteínas en las sinapsis, los sitios especializados de comunicación entre neuronas.
De particular interés, descubrieron que esta síntesis de proteínas era estimulada por el neurotransmisor glutamato, en una etapa posterior a la activación de un receptor de glutamato llamado mGluR5. Este hallazgo dio lugar a la idea, denominada teoría de mGluR, de que una síntesis excesiva de proteínas tras la activación de mGluR5 causa muchos de los síntomas psiquiátricos y neurológicos del X frágil. El laboratorio de Bear puso a prueba esta idea en ratones y descubrió que inhibir mGluR5 restablecía una síntesis equilibrada de proteínas y revertía muchos defectos en los modelos animales.
Distintos genes, las mismas consecuencias
Otra causa del autismo y la discapacidad intelectual es la pérdida de una serie de genes del cromosoma 16 humano, denominada microdeleción 16p11.2. Algunos de los 27 genes afectados intervienen en la regulación de la síntesis de proteínas, lo que llevó a Bear y sus colegas a preguntarse si el síndrome de microdeleción 16p11.2 y el síndrome del X frágil afectan a las sinapsis de la misma manera. Para abordar esta cuestión, los investigadores utilizaron un modelo murino de microdeleción 16p11.2, creado por Alea Mills en el Laboratorio Cold Spring Harbor.
Mediante análisis electrofisiológicos, bioquímicos y conductuales, el equipo del MIT comparó este ratón con microdeleción 16p11.2 con lo que ya habían establecido en el ratón con X frágil. En efecto, la síntesis de proteínas sinápticas estaba alterada en el hipocampo, una parte del cerebro importante para la formación de la memoria. Además, al evaluar la memoria de estos ratones, descubrieron un déficit grave, similar al del X frágil.
Restablecer la función cerebral tras la aparición de la enfermedad
Estos hallazgos animaron a los investigadores del MIT a intentar mejorar la función de la memoria en los ratones con microdeleción 16p11.2 mediante el mismo enfoque que había funcionado en ratones con X frágil. El tratamiento con un inhibidor de mGluR5, proporcionado por un equipo de científicos de Roche dirigido por Lothar Lindemann, mejoró considerablemente la cognición de estos ratones. De particular importancia, este beneficio se logró con un mes de tratamiento iniciado mucho después del nacimiento. Según Bear, la implicación es que «algunos aspectos cognitivos de esta enfermedad, que antes se consideraban una consecuencia inalterable de las alteraciones tempranas del desarrollo cerebral, podrían deberse, en cambio, a cambios continuos en la señalización sináptica que pueden corregirse con fármacos».
Las investigaciones actuales indican que más de 100 mutaciones genéticas distintas pueden manifestarse como discapacidad intelectual y autismo. Los hallazgos actuales son alentadores, pues indican no solo que las terapias farmacológicas podrían ser eficaces para mejorar la cognición y la conducta de las personas afectadas, sino también que un tratamiento desarrollado para una causa genética podría aplicarse de forma más amplia a muchas otras.
Esta investigación recibió apoyo parcial del Instituto Médico Howard Hughes, el Instituto Nacional de Salud Mental, la Fundación Simons, el Centro Simons para el Cerebro Social del MIT y el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano.
Este artículo se publica en colaboración con MIT News. La publicación no implica que el Foro Económico Mundial respalde estas opiniones.
Para mantenerse al día con Forum:Agenda, suscríbase a nuestro boletín semanal.
Autor: Mark Bear fue nombrado profesor Picower de Neurociencia en el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria, en el Departamento de Ciencias Cognitivas y del Cerebro del MIT.
Imagen: En una exposición en Wellcome Collection, en Londres, el 27 de marzo de 2012, se ven modelos craneológicos de yeso de cabezas que muestran distintas partes del cerebro. REUTERS/Chris Helgren.
