Una investigación con ratones ha demostrado que la estimulación selectiva del sistema serotoninérgico del cerebro podría mejorar los recuerdos de nuevos conocidos.
En este estudio, el equipo de investigación demostró cómo los fármacos selectivos pueden influir en el recuerdo que tiene el cerebro del ratón de un nuevo conocido.
Esto podría ayudar a los científicos a comprender cómo algunos trastornos psiquiátricos humanos afectan a las interacciones sociales.
Una investigación con ratones muestra que la estimulación selectiva del sistema serotoninérgico del cerebro podría mejorar los recuerdos de nuevos conocidos.
Según informa Nature, el equipo de investigación observó cómo el cerebro del ratón forma un recuerdo de un nuevo conocido y demostró que los fármacos selectivos pueden atenuar o potenciar estos recuerdos sociales.
«Identificamos neuronas que parecen indicarle al ratón que está interactuando con un animal nuevo, con un olor diferente, una cara distinta, una postura particular, etc., y generan una nueva huella de memoria para ese individuo», afirma Robert Malenka, profesor de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. «Al aumentar o reducir esa actividad neuronal, pudimos cambiar hasta qué punto los animales recordaban después a ese nuevo individuo».
«Al igual que nosotros, los ratones viven en grupos sociales y necesitan poder recordar rápidamente si otro animal es un miembro de la familia, un antiguo agresor, una posible pareja, etc.», añade Xiaoting Wu, investigadora posdoctoral en el laboratorio de Malenka y autora principal del nuevo estudio. «Este hallazgo es realmente emocionante porque representa la etapa más temprana de la memoria social: la capacidad de recordar a individuos nuevos, sobre la que luego pueden construirse experiencias futuras».
La investigación se suma a un creciente conjunto de trabajos del laboratorio de Malenka que muestran cómo la serotonina y otras sustancias neuromoduladoras controlan la cognición social en el cerebro, y supone un paso prometedor hacia tratamientos selectivos que algún día podrían mejorar la función social alterada en trastornos como el autismo, la depresión y el trastorno de estrés postraumático (TEPT).
«Espera, ¿nos conocemos?»
Durante años, los neurocientíficos han ido desentrañando cómo los circuitos neuronales del hipocampo, el centro de la memoria del cerebro, favorecen la formación de recuerdos sociales complejos. Wu, Malenka y sus colegas querían saber cómo empiezan a formarse estos «expedientes» sociales cuando un animal conoce por primera vez a otro individuo.
Bajo la dirección de Wu, los investigadores se centraron en un grupo de neuronas con forma de gota, situado cerca del centro mismo del cerebro y denominado septo medial, que, según demostraron, muestra una actividad especialmente intensa durante los encuentros sociales entre dos ratones desconocidos.
Para comprobar si las células del septo medial intervenían en la capacidad de los animales para recordar a nuevos individuos, el equipo modificó genéticamente estas células para que fueran sensibles a dos compuestos farmacológicos diseñados a medida: uno para activarlas y otro para desactivarlas. Después, inyectaron a los ratones uno de estos fármacos justo antes de presentarles un ratón desconocido.
Normalmente, los ratones sienten mucha curiosidad por los individuos nuevos cuando los conocen: les tocan los bigotes y los olfatean por todas partes. Sin embargo, una vez terminada esta exploración inicial, los animales suelen volver a sus asuntos. Recuerdan claramente este primer encuentro durante al menos media hora, porque volver a encontrarse con el mismo animal ya no los entusiasma tanto: «La misma cara peluda que acabo de conocer; aquí no hay nada nuevo que ver».
Pero cuando los investigadores utilizaron un fármaco para inhibir selectivamente las neuronas del septo medial justo antes de presentarles un animal nuevo, impidieron que se formaran estos recuerdos sociales. El primer encuentro transcurrió con normalidad, pero cuando los animales volvieron a verse, incluso apenas unos minutos después, el ratón afectado actuó como si nunca hubiera visto al otro animal.
Por el contrario, el uso de otro fármaco para potenciar selectivamente la actividad del septo medial durante el primer encuentro de los animales desencadenó una memoria social extraordinariamente potente: los ratones suelen olvidar un encuentro inicial al cabo de un par de horas, pero estos ratones reconocieron claramente a su nuevo conocido incluso 24 horas después.
Tras demostrar que estas neuronas del septo medial son fundamentales para formar nuevos recuerdos sociales, los investigadores explicaron cómo se almacenan esos recuerdos. Rastrearon las proyecciones de las neuronas del septo medial hasta la región del hipocampo donde se cree que residen los recuerdos sociales y mostraron cómo la activación de estas proyecciones durante los encuentros sociales desencadena y refuerza las conexiones sinápticas en esa zona.
«Presumiblemente —dice Malenka—, estas conexiones reforzadas representan la creación de un nuevo recuerdo de ese nuevo individuo, al que el hipocampo puede añadir más contexto si los animales vuelven a encontrarse».
Recuerdos sociales de nuevos conocidos
Pero el equipo aún no había terminado: también quería saber qué activa inicialmente las células del septo medial durante los encuentros sociales. A partir del creciente conjunto de investigaciones del laboratorio de Malenka sobre el papel del neurotransmisor serotonina en la cognición social, el equipo tenía una idea bastante clara de dónde buscar.
Mediante una serie exhaustiva de experimentos, los investigadores demostraron que las neuronas productoras de serotonina del tronco encefálico liberan esta sustancia neuromoduladora por todo el cerebro durante los encuentros sociales con individuos nuevos; que esta liberación estimula las neuronas del septo medial a través de un subtipo específico de receptor sensible a la serotonina; y que bloquear la liberación de serotonina o la activación de este receptor en el septo medial impide la formación de nuevos recuerdos sociales.
Asimismo, los investigadores demostraron que los recuerdos sociales podían durar diez veces más si se potenciaba la señalización serotoninérgica durante un encuentro social inicial, ya fuera estimulando las neuronas productoras de serotonina del tronco encefálico o inyectando directamente en el septo medial un fármaco que activa receptores serotoninérgicos específicos.
Según los investigadores, el descubrimiento de que la formación de nuevos recuerdos sociales depende de solo uno de los 16 tipos diferentes de receptores serotoninérgicos presentes en todo el sistema nervioso es prometedor para su posible aplicación a los trastornos psiquiátricos humanos.
«Sabemos que los problemas de memoria social pueden convertirse en una dificultad en trastornos como la depresión y el TEPT, en los que las personas pueden atribuir erróneamente emociones o recuerdos a distintas personas de su vida», afirma Wu. «Lo prometedor de estos hallazgos es que cabe imaginar el uso de fármacos dirigidos únicamente a este tipo particular de receptores serotoninérgicos del septo medial para mejorar los déficits de memoria social sin afectar a otras señales serotoninérgicas en el organismo».
La serotonina es conocida sobre todo por su papel en la depresión, que a veces puede tratarse aumentando los niveles de este neuromodulador en todo el cerebro, pero ha sido sorprendentemente difícil precisar la función. Producido por un grupo de neuronas del tronco encefálico, este neurotransmisor se libera por todo el cerebro y el sistema nervioso, y se ha relacionado con la regulación del estado de ánimo, el hambre, la agresividad, el sueño, las náuseas y la digestión.
«Creo que cada vez resulta más evidente que no está justificado atribuir una función “global” a neuromoduladores como la serotonina. Para comprender su papel en el funcionamiento normal del cerebro y en las enfermedades, debemos entender el contexto específico de las regiones cerebrales en las que actúan», afirma Malenka.
Serotonina y cognición social
La nueva investigación se suma al creciente conjunto de trabajos del laboratorio de Malenka que busca aislar las funciones específicas del sistema serotoninérgico en las alteraciones de la cognición social.
Por ejemplo, un artículo de 2018 publicado en Nature mostró cómo la sociabilidad general de los animales está modulada por el mismo subtipo de receptor serotoninérgico, que actúa en una región cerebral cercana llamada núcleo accumbens. A principios de este año, el laboratorio demostró que el mismo fármaco selectivo que potenció la memoria social en el estudio actual también mejoró las medidas de sociabilidad en media docena de modelos murinos distintos de autismo.
Además, en un estudio de 2019 el grupo demostró cómo los distintos efectos de la droga recreativa MDMA sobre la señalización serotoninérgica —a veces llamada molly o éxtasis— podían utilizarse para aislar su posible efecto terapéutico de refuerzo de los vínculos sociales, sin sus peligrosas propiedades adictivas.
«Estamos trabajando para establecer una comprensión fundamental de las funciones neuronales que fallan en los trastornos psiquiátricos que afectan a la sociabilidad y la cognición social», afirma Malenka. «Creo que esta es nuestra única esperanza de desarrollar tratamientos para algunos de los síntomas más complejos e incapacitantes de las enfermedades mentales».
Malenka es miembro del Instituto de Neurociencias Wu Tsai de Stanford y de Stanford Bio-X. Es codirector de la iniciativa NeuroChoice, financiada por el Instituto de Neurociencias Wu Tsai. También es cofundador de MapLight Therapeutics, una empresa de biotecnología que está sentando las bases para realizar ensayos clínicos de fármacos candidatos que potencien la sociabilidad.
Otros coautores del artículo pertenecen a Stanford y a la Universidad de California en Irvine (UC Irvine). La investigación se financió con fondos filantrópicos donados al Laboratorio Nancy Pritzker de la Universidad de Stanford y con fondos de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.
