Según un estudio de Duke publicado esta semana en Proceedings of the National Academy of Sciences, los ratones con deficiencia genética de serotonina —una sustancia química cerebral crucial implicada en la depresión clínica— son más vulnerables a los factores de estrés social que sus compañeros de camada normales.
Tras la exposición al estrés, los ratones con deficiencia de serotonina tampoco respondieron a un antidepresivo estándar, la fluoxetina (Prozac), que actúa potenciando la transmisión de serotonina entre neuronas vecinas.
Los nuevos resultados podrían ayudar a explicar por qué algunas personas con depresión parecen no responder al tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los fármacos antidepresivos más comunes del mercado actual. Los hallazgos también apuntan a varias posibles estrategias terapéuticas que explorar para la depresión resistente al tratamiento.
«Nuestros resultados son muy alentadores porque establecen, en un modelo animal definido genéticamente de deficiencia de serotonina, que un nivel bajo de serotonina podría ser un factor que contribuye al desarrollo de la depresión en respuesta al estrés psicosocial, y que puede provocar que los ISRS no alivien los síntomas de la depresión», afirmó el autor principal, Marc Caron, profesor James B. Duke de biología celular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke y miembro del Instituto de Ciencias del Cerebro de Duke.
Las causas exactas de la depresión no están claras. Aunque tradicionalmente los científicos han pensado que un nivel bajo de serotonina en el cerebro podría causar depresión, esta idea es difícil de comprobar directamente y cada vez genera más controversia. Al mismo tiempo, los investigadores han llegado a apreciar más los numerosos factores ambientales —en especial, el estrés— que pueden desencadenar o empeorar la depresión.
En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron una cepa de ratones transgénicos llamada Tph2KI, que presenta en el cerebro solo entre el 20 y el 40 % de los niveles normales de serotonina. Estos ratones portan una mutación extremadamente rara que se identificó por primera vez en un pequeño grupo de personas con depresión mayor.
El grupo de Caron ha estado estudiando cómo responden los ratones Tph2KI a distintos tipos de estrés y ya había demostrado que la deficiencia de serotonina puede afectar la susceptibilidad a algunos tipos de estrés, pero no a otros; estos hallazgos podrían tener implicaciones para comprender cómo los niveles bajos de serotonina pueden contribuir a las enfermedades mentales.
En el nuevo estudio, el autor principal, Benjamin Sachs, investigador posdoctoral del grupo de Caron, puso a prueba las respuestas de estos ratones a un tipo de estrés psicosocial: el estrés por derrota social.
El equipo sometió a los ratones a estrés alojando a cada uno brevemente con un ratón desconocido y agresivo todos los días durante 7-10 días. Más tarde, los científicos examinaron si los ratones de prueba evitaban interactuar con un ratón desconocido, una conducta similar a la depresión.
Una semana de estrés social no fue suficiente para que los ratones normales mostraran signos de depresión, pero sí para los ratones con deficiencia de serotonina. Periodos más prolongados de exposición al estrés provocaron conductas similares a la depresión en ambos grupos.
A continuación, los investigadores descubrieron que un tratamiento de 3 semanas con Prozac después de la exposición al estrés aliviaba los síntomas similares a la depresión en los ratones normales, pero no en los ratones mutantes.
Prozac y otros ISRS actúan bloqueando la capacidad de las células para recapturar serotonina, por lo que tiene sentido que estos fármacos sean menos eficaces en animales que, desde el principio, presentan niveles anormalmente bajos de serotonina, afirmó Caron.
Algunos estudios de casos han sugerido que actuar sobre una zona del cerebro llamada habénula lateral podría ayudar a aliviar la depresión resistente al tratamiento. Esta zona se conoce como una región de «castigo» del cerebro porque sus neuronas están activas en ausencia de recompensa. Los científicos creen que una habénula lateral hiperactiva podría desencadenar la depresión.
En el nuevo estudio, el grupo de Caron actuó sobre la habénula lateral con un fármaco de diseño y un receptor (denominados DREADDs, por «receptores de diseño activados exclusivamente por fármacos de diseño»), que les permiten controlar la actividad de determinadas neuronas en un animal vivo. Descubrieron que inhibir las neuronas de la habénula lateral revertía la conducta de evitación social en los ratones con deficiencia de serotonina.
Aunque los DREADDs no son adecuados para su uso en humanos, demostrar que los fármacos dirigidos a la habénula lateral pueden utilizarse para aliviar conductas similares a la depresión en animales es «un primer paso importante», afirmó Sachs.
«El siguiente paso es averiguar cómo podemos desactivar esta región cerebral de una manera relativamente no invasiva que ofrezca un mayor potencial terapéutico», añadió Sachs.
Otra pista para posibles nuevas terapias surgió de las comparaciones bioquímicas entre los cerebros de los ratones mutantes y los normales. Los investigadores descubrieron que los factores de estrés social parecían cambiar el lugar del cerebro donde se produce la molécula de señalización β-catenina en los ratones normales, pero no en los Tph2KI.
En conjunto con otras pruebas, estos nuevos hallazgos sugieren que la deficiencia de serotonina podría bloquear una vía molecular fundamental que incluye la β-catenina y que podría estar implicada en la resiliencia.
«Si podemos identificar qué factores están tanto aguas arriba como aguas abajo de la β-catenina, quizá podamos encontrar dianas farmacológicas prometedoras para activar esta vía y promover la resiliencia», afirmó Sachs.
Este artículo se publica en colaboración con Duke Today. La publicación no implica que el Foro Económico Mundial respalde estas opiniones.
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Autor: Karl Bates escribe para Duke Today
Imagen: Las huellas térmicas de las personas que esperan el autobús quedan marcadas en la escarcha de una fría mañana sobre el vidrio de una parada de transporte público en Vancouver, Columbia Británica, en febrero. REUTERS/Andy Clark
