Investigadores del ETH de Zúrich utilizan la inteligencia artificial para encontrar nuevas aplicaciones farmacéuticas de los productos naturales.
La IA puede contribuir a la identificación, la orientación y también a los costes en el desarrollo de nuevos fármacos.
Los investigadores sugieren que podría 'reescribir el manual de la investigación farmacéutica'.
La inteligencia artificial (IA) es capaz de reconocer de forma específica la actividad biológica de los productos naturales, como han demostrado los investigadores del ETH de Zúrich. Además, la IA ayuda a encontrar moléculas que tienen el mismo efecto que una sustancia natural, pero que son más fáciles de fabricar. Esto abre enormes posibilidades para el descubrimiento de fármacos, que también tienen el potencial de reescribir el manual de la investigación farmacéutica.
La naturaleza posee un vasto arsenal de sustancias medicinales. “Más del 50 por ciento de todos los fármacos actuales están inspirados en la naturaleza”, afirma Gisbert Schneider, catedrático de Diseño de Fármacos Asistido por Computadora en el ETH de Zúrich. No obstante, está convencido de que solo hemos aprovechado una fracción del potencial de los productos naturales. Junto con su equipo, ha demostrado con éxito cómo los métodos de inteligencia artificial (IA) pueden utilizarse de manera específica para encontrar nuevas aplicaciones farmacéuticas de los productos naturales. Además, los métodos de IA son capaces de ayudar a encontrar alternativas a estos compuestos que tengan el mismo efecto, pero que son mucho más fáciles y, por tanto, más baratas de fabricar.
Moléculas objetivo de las sustancias naturales
Así, los investigadores del ETH están allanando el camino hacia un importante avance médico: actualmente solo disponemos de unos 4.000 medicamentos fundamentalmente diferentes en total. En cambio, las estimaciones del número de proteínas humanas alcanzan hasta 400.000, cada una de las cuales podría ser una diana para un fármaco. Hay buenas razones para que Schneider se centre en la naturaleza en la búsqueda de nuevos agentes farmacéuticos. “Por definición, la mayoría de los productos naturales son principios activos potenciales que han sido seleccionados mediante mecanismos evolutivos”, afirma.
Mientras que antes los científicos rastreaban colecciones de productos naturales en busca de nuevos fármacos, Schneider y su equipo han dado la vuelta a la situación: primero buscan posibles moléculas diana, normalmente proteínas, de los productos naturales para identificar los compuestos farmacológicamente relevantes. “Las probabilidades de encontrar pares de principio activo y proteína diana médicamente significativos son mucho mayores con este método que con el cribado convencional”, afirma Schneider.
Probado con una molécula bacteriana
Los químicos del ETH probaron su concepto con el marinopirrol A, una molécula bacteriana que se sabe que tiene propiedades antibióticas, antiinflamatorias y anticancerígenas. Sin embargo, la investigación sobre las proteínas del cuerpo humano con las que interactúa esta sustancia natural para producir estos efectos ha sido limitada.
Para encontrar posibles proteínas diana del marinopirrol A, los investigadores utilizaron un algoritmo desarrollado por ellos mismos. Empleando modelos de aprendizaje automático, el algoritmo comparó las partes farmacológicamente interesantes del marinopirrol A con los patrones correspondientes de fármacos conocidos cuyas proteínas diana, a las que se unen, son conocidas. Sobre la base de las coincidencias de patrones, los investigadores lograron identificar ocho receptores y enzimas humanos a los que la molécula bacteriana podría unirse. Estos receptores y enzimas intervienen, entre otros procesos, en los de inflamación y dolor, y en el sistema inmunitario.
Los experimentos de laboratorio confirmaron que el marinopirrol A generó, de hecho, interacciones medibles con la mayoría de las proteínas predichas. “Nuestro método de IA es capaz de acotar las proteínas diana de los productos naturales con una fiabilidad que a menudo supera el 50 por ciento, lo que simplifica la búsqueda de nuevos agentes farmacéuticamente activos”, afirma Schneider.
Creación de una alternativa barata
Pero el trabajo del grupo de investigación de Schneider no había terminado. Si los hallazgos sobre las proteínas diana del marinopirrol A han de dar lugar en el futuro a un tratamiento útil, es necesario encontrar una molécula fácil de fabricar. Después de todo, el marinopirrol A, como muchas otras sustancias naturales, tiene una estructura relativamente complicada, lo que hace que la síntesis en laboratorio sea costosa y lleve mucho tiempo.
Para buscar un compuesto químico más sencillo con el mismo efecto, los investigadores del ETH utilizaron otro algoritmo diseñado por ellos mismos. Este programa de IA tenía como cometido ser un “químico virtual” y encontrar moléculas que tengan funcionalidades químicas similares al modelo natural, a pesar de tener una estructura diferente. Según las restricciones del algoritmo, también debía ser posible fabricar las moléculas en un máximo de tres pasos de síntesis, lo que garantiza una producción fácil y de bajo coste.
Nuevas estructuras químicas con el mismo efecto
Para definir la ruta de síntesis, el software tenía acceso a un catálogo de más de 200 materiales de partida, 25.000 bloques de construcción químicos comprables y 58 esquemas de reacción establecidos. Tras cada paso de reacción, el programa seleccionó como material de partida para el siguiente paso las variantes que más se asemejaban al marinopirrol A en cuanto a funcionalidades.
En total, el algoritmo encontró 802 moléculas adecuadas, basadas en 334 andamiajes diferentes. Los investigadores sintetizaron las mejores cuatro en el laboratorio y descubrieron que, en efecto, se comportaban de forma muy similar al modelo natural. Tenían un efecto comparable sobre siete de las ocho proteínas diana identificadas por el algoritmo.
Posteriormente, los investigadores estudiaron en detalle la molécula más prometedora. Los análisis de estructura por rayos X mostraron que el compuesto generado por computadora se une al centro activo de una proteína diana de forma muy similar a como lo hacen los inhibidores conocidos de esta enzima. Pese a su estructura diferente, la molécula encontrada por la IA funciona, por tanto, con el mismo mecanismo.
Efectos en la investigación farmacéutica
“Nuestro trabajo demuestra que los algoritmos de IA pueden emplearse de manera específica para diseñar principios activos con los mismos efectos que las sustancias naturales, pero con estructuras más sencillas”, afirma Schneider, y añade: “Esto no solo ayuda a fabricar nuevos fármacos, sino que también nos sitúa en el umbral de un cambio potencialmente fundamental en la investigación químico-médica”. Es decir, los métodos del grupo de investigación del ETH permiten encontrar fármacos que hacen lo mismo que los fármacos existentes, pero que se basan en estructuras diferentes. Esto podría facilitar en el futuro el diseño de nuevas estructuras moleculares no patentadas. Actualmente hay un intenso debate sobre hasta qué punto la IA podría utilizarse para eludir sistemáticamente la protección de patentes y sobre la posible patentabilidad de las moléculas diseñadas por una IA “creativa”. En cualquier caso, la industria farmacéutica tendrá que adaptar su enfoque de investigación a un nuevo manual.
