Científicos han descubierto la primera mutación genética que parece proteger contra varios aspectos del envejecimiento biológico en los seres humanos en una familia extensa de amish del Viejo Orden que vive cerca de Berne, Indiana.
Un fármaco experimental para la «longevidad» que reproduce el efecto de la mutación se está probando ahora en ensayos con seres humanos para determinar si protege contra algunas enfermedades relacionadas con el envejecimiento.
Los miembros de la familia amish de Indiana (familia inmediata y parientes) que tienen la mutación viven más de un 10 % más y tienen telómeros un 10 % más largos (una cubierta protectora en los extremos de nuestros cromosomas que es un marcador biológico del envejecimiento) que los miembros de la familia amish que no tienen la mutación, según el estudio.
Los amish con esta mutación también tienen mucha menos diabetes y niveles más bajos de insulina en ayunas. El estudio también halló que una medida compuesta que refleja la edad vascular es menor —lo que indica que los vasos sanguíneos de quienes portan la mutación conservan su flexibilidad— que en quienes no tienen la mutación.
El artículo aparece en la revista Science Advances.
Estas personas amish tienen niveles muy bajos de PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno), una proteína que forma parte de una «huella molecular» relacionada con el envejecimiento o la senescencia de las células. Ya se sabía que la PAI-1 estaba relacionada con el envejecimiento en animales, pero no estaba claro cómo afectaba al envejecimiento en los seres humanos.
«Los hallazgos nos asombraron por la coherencia de los beneficios contra el envejecimiento en varios sistemas del organismo», afirma el cardiólogo Douglas Vaughan, autor principal del artículo y profesor y director del departamento de Medicina de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern y de Northwestern Medicine.
«Por primera vez vemos que un marcador molecular del envejecimiento (la longitud de los telómeros), un marcador metabólico del envejecimiento (los niveles de insulina en ayunas) y un marcador cardiovascular del envejecimiento (la presión arterial y la rigidez de los vasos sanguíneos) siguen todos la misma tendencia: estas personas estaban, en general, protegidas de los cambios relacionados con la edad», afirma Vaughan.
«Eso se tradujo en una vida más larga. No solo viven más, sino que viven mejor. Es una forma deseable de longevidad. Es su “esperanza de vida saludable”».
Northwestern se ha asociado con la Universidad de Tohoku, en Japón, para desarrollar y probar un fármaco oral, TM5614, que inhibe la acción de la PAI-1. El fármaco ya se probó en un ensayo de fase 1 en Japón y ahora se encuentra allí en ensayos de fase 2. Northwestern solicitará la aprobación de la FDA para iniciar un ensayo de fase temprana en Estados Unidos, posiblemente dentro de los próximos seis meses.
El ensayo propuesto por Northwestern investigará los efectos del nuevo fármaco en la sensibilidad a la insulina de personas con diabetes tipo 2 y obesidad, debido al efecto de la mutación sobre los niveles de insulina en los amish.
Beneficios de la mutación genética
En el nuevo estudio, los científicos de Northwestern analizaron a personas que tenían una copia mutada del gen, lo que hacía que su nivel de PAI-1 fuera aproximadamente la mitad del de los miembros de la familia con dos copias normales.
Quienes portaban la mutación genética tenían niveles de insulina en ayunas casi un 30 % más bajos y estaban completamente protegidos contra la diabetes.
«Sin duda nos sorprendió», afirma Vaughan. «Incluso cuando analizamos los datos teniendo en cuenta el parentesco, la mutación sigue siendo un factor importante para predecir si tendrán diabetes».
Afirma que el 7 % de los miembros de la familia con dos copias normales del gen tienen diabetes; por eso, de los 177 participantes amish del estudio, cabría esperar que tres o cuatro de quienes portan una sola copia mutada del gen también tuvieran la enfermedad.
Los científicos también observaron una mejora en un conjunto de medidas cardiovasculares —menor presión arterial y vasos sanguíneos más flexibles— que cambian con la edad. La mejora no alcanzó significación estadística, pero quienes portan el gen mutado tienen un sistema cardiovascular de aspecto más joven, afirma Vaughan. En particular, las personas del tercio de mayor edad del grupo tienen una presión de pulso menor, lo que indica arterias más flexibles.
Las pruebas cognitivas formarán parte de las mediciones futuras del estudio. Los datos experimentales en ratones muestran que los niveles más bajos de PAI-1 pueden proteger contra una patología similar a la del alzhéimer.
«Esperamos poder volver a evaluarlos con regularidad y realizar pruebas adicionales para observar la velocidad del envejecimiento en esta familia y descubrir más detalles sobre el efecto protector de esta mutación», afirma Vaughan.
Una «mutación privada»
La familia amish de Berne, Indiana, ha estado aislada genética y culturalmente, y la mayoría de sus miembros tienen algún grado de parentesco, aunque sea lejano. Los antepasados de los amish de Indiana emigraron de Berne, Suiza, a mediados del siglo XIX. La localidad evoca la arquitectura de su hogar original en Suiza, con su torre del reloj de estilo suizo y su arquitectura.
Agricultores de Suiza que se trasladaron a la zona introdujeron la mutación en la familia amish. Dos de sus descendientes, portadores de la mutación, se casaron con miembros de la comunidad amish. La comunidad amish de fuera de la zona de Berne no tiene esta mutación.
«Esta es la única familia del planeta que tiene esta mutación», afirma Vaughan. «Es una “mutación privada”».
Las personas con la mutación viven hasta los 85 años en promedio, bastante más que la esperanza de vida media prevista de 71 años para los amish en general, que apenas ha cambiado en el último siglo.
Las edades de los amish del estudio iban de los 18 a los 85 años; la edad promedio era de 44 años entre quienes portaban la mutación y de 46 entre quienes no estaban afectados.
Pruebas exhaustivas
El 5 de mayo de 2015, una caravana de 40 médicos, enfermeros, ecografistas y otros profesionales sanitarios condujo hasta Berne antes del amanecer e instaló 10 estaciones de pruebas en un centro comunitario cercano. Durante los dos días siguientes, 177 amish llegaron en carretas tiradas por caballos para someterse a las pruebas, la mitad cada día.
Cada persona tardó un día entero en pasar por todas las estaciones de pruebas, que incluían análisis de sangre en ayunas, ecocardiogramas, mediciones de la presión arterial sistólica, velocidad de la onda de pulso (una medida de la rigidez de las arterias grandes), pruebas de función pulmonar y análisis de orina.
Los científicos tomaron fibroblastos (células) y cultivaron células madre a partir de ellos para investigar el impacto de la mutación en la biología celular. Pueden convertir esas células en neuronas, células cardíacas o cualquier otro tipo de célula e investigar el impacto de esta alteración genética en procesos biológicos importantes.
Trastorno hemorrágico
¿Por qué aceptaron participar en el estudio tantos miembros de la familia? «Les intriga la mutación porque saben que algunos tienen problemas de sangrado», afirma Vaughan.
Las personas afectadas por el trastorno hemorrágico tienen dos copias del gen mutado, lo que provocó la ausencia de PAI-1 en la sangre y, como resultado, las hemorragias. Quienes portan una copia del gen mutado no tenían un trastorno hemorrágico.
La PAI-1 desempeña un papel importante en la regulación de la parte del sistema de coagulación de la sangre humana que ayuda a disolver los coágulos una vez formados. Cuando las personas carecen de PAI-1, los coágulos se descomponen más y se producen hemorragias anormales asociadas con menstruaciones abundantes, sangrado durante el embarazo y la ovulación, procedimientos dentales, lesiones y traumatismos.
Los científicos descubrieron que las personas con dos genes PAI-1 modificados no solo tenían un trastorno hemorrágico, sino también distintos grados de un trastorno cardíaco poco común que provoca fibrosis (cicatrización del corazón). Una de las personas afectadas murió por esta complicación.
Shapiro y sus colegas del Centro de Hemofilia y Trombosis de Indiana tratan a 11 pacientes amish con la doble mutación. Para los problemas hemorrágicos, los pacientes reciben un medicamento que se puede tomar por vía oral o administrar por vía intravenosa para evitar que los coágulos se disuelvan demasiado rápido. No existe tratamiento para la fibrosis cardíaca identificada recientemente por el equipo de investigación.
La PAI-1 como objetivo farmacológico
Northwestern colabora con una empresa emergente japonesa (Renascience) para desarrollar una nueva clase de fármacos dirigidos específicamente a la PAI-1. Estos fármacos son una creación del colaborador de Vaughan, el Dr. Toshio Miyata, quien dirige un programa de descubrimiento de fármacos en la Universidad de Tohoku, en el norte de Japón.
En los estudios japoneses de fase 1, concluidos el verano pasado, se administró el fármaco a unas 160 personas sanas para evaluar su seguridad. Tras comprobar que era seguro y no tóxico, ahora se está probando en un ensayo de fase 2 para determinar si la inhibición de la PAI-1 afecta a la migración de las células madre desde la médula ósea.
Los científicos quieren averiguar si administrar el fármaco inhibidor de la PAI-1 aumenta el número de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas en pacientes que han recibido quimioterapia, la cual reduce sus recuentos. Esto podría reducir complicaciones como infecciones, hemorragias y anemia. Dado que la PAI-1 controla la movilización y liberación de células madre de la médula ósea, los científicos plantean la hipótesis de que la inhibición parcial de la PAI-1 acelerará la recuperación de los recuentos normales de células sanguíneas.
Una investigación anterior de Vaughn, publicada en 2014 en Proceedings of the National Academy of Sciences mostró que el fármaco prolongaba la vida en un modelo de ratón con envejecimiento acelerado.
En ese estudio, los ratones de envejecimiento rápido que recibieron el fármaco experimental vivieron más de tres veces más que un grupo de control, y sus pulmones y su sistema vascular quedaron protegidos de patologías similares a las del envejecimiento, como el enfisema y la arteriosclerosis.
Cuando las células o los tejidos envejecen, pierden la capacidad de regenerarse y secretan ciertas proteínas, como si dejaran una huella distintiva. Una de esas proteínas es la PAI-1.
«Dimos el salto conceptual entre un marcador de senescencia y el envejecimiento fisiológico», afirma Vaughan. «Nos preguntamos si este marcador del envejecimiento celular era uno de los factores o mecanismos que impulsan el envejecimiento fisiológico rápido».
Vaughan se interesó inicialmente por la PAI-1 porque es el inhibidor natural del sistema del organismo que disuelve los coágulos. Inhibe específicamente la proteína que disuelve los coágulos, llamada t-PA, desarrollada para tratar a personas que sufren infartos y accidentes cerebrovasculares.
Una formulación anterior del fármaco experimental, TM5441, es uno de los pocos compuestos que el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento selecciona cada año para probarlos en su Programa de Pruebas de Intervenciones, que estudia tratamientos con potencial para prolongar la vida y retrasar enfermedades en ratones.
El Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los Institutos Nacionales de Salud financió el trabajo.
