Investigadores del MIT han generado lo que describen como la anotación génica más precisa y completa del genoma del SARS-CoV-2.
Su estudio confirmó varios genes codificantes de proteínas.
También descubrió que algunos otros que se habían sugerido como genes no codifican ninguna proteína.
Su estudio analizó casi 2.000 mutaciones de la COVID-19, evaluando la capacidad del virus para evadir el sistema inmunitario o volverse más infeccioso.
A comienzos de 2020, unos meses después de que comenzara la pandemia de COVID-19, los científicos lograron secuenciar el genoma completo del SARS-CoV-2, el virus que causa la infección por COVID-19. Aunque muchos de sus genes ya eran conocidos en ese momento, el conjunto completo de genes codificantes de proteínas no estaba determinado.
Ahora, tras realizar un extenso estudio de genómica comparada, investigadores del MIT han generado lo que describen como la anotación génica más precisa y completa del genoma del SARS-CoV-2. En su estudio, que se publica hoy en Nature Communications, confirmaron varios genes codificantes de proteínas y descubrieron que algunos otros que se habían sugerido como genes no codifican ninguna proteína.
“Logramos utilizar este potente enfoque de genómica comparada para determinar las firmas evolutivas y descubrir el contenido funcional real de proteínas codificadas en este genoma tan importante”, afirma Manolis Kellis, autor principal del estudio y profesor de ciencias de la computación en el Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial (CSAIL) del MIT, además de miembro del Broad Institute of MIT and Harvard.
El equipo de investigación también analizó casi 2.000 mutaciones que han surgido en distintos aislados del SARS-CoV-2 desde que comenzó a infectar a los humanos, lo que les permitió valorar cuán importantes pueden ser esas mutaciones para cambiar la capacidad del virus de evadir el sistema inmunitario o volverse más infeccioso.
Genómica comparada
El genoma del SARS-CoV-2 consta de casi 30.000 bases de ARN. Los científicos han identificado varias regiones que codifican genes de proteínas, a partir de su similitud con genes de proteínas hallados en virus relacionados. Se sospechaba que algunas otras regiones codificaban proteínas, pero no se habían clasificado de forma definitiva como genes codificantes de proteínas.
Para determinar con precisión qué partes del genoma del SARS-CoV-2 contienen realmente genes, los investigadores llevaron a cabo un tipo de estudio conocido como genómica comparada, en el que comparan los genomas de virus similares. El virus SARS-CoV-2 pertenece a un subgénero de virus llamado Sarbecovirus, la mayoría de los cuales infectan a murciélagos. Los investigadores realizaron su análisis con el SARS-CoV-2, el SARS-CoV (que causó el brote de SARS de 2003) y 42 cepas de sarbecovirus de murciélagos.
Kellis ya había desarrollado técnicas computacionales para realizar este tipo de análisis, que su equipo también ha utilizado para comparar el genoma humano con los genomas de otros mamíferos. Las técnicas se basan en analizar si ciertas bases de ADN o ARN se conservan entre especies, y en comparar sus patrones de evolución a lo largo del tiempo.
Con estas técnicas, los investigadores confirmaron seis genes codificantes de proteínas en el genoma del SARS-CoV-2, además de los cinco bien establecidos en todos los coronavirus. También determinaron que la región que codifica un gen llamado ORF3a también codifica un gen adicional, al que denominan ORF3c. Este gen tiene bases de ARN que se superponen con ORF3a, pero se encuentran en un marco de lectura diferente. Este gen dentro de otro gen es poco frecuente en genomas grandes, pero común en muchos virus, cuyos genomas están sometidos a presión selectiva para mantenerse compactos. La función de este nuevo gen, así como la de otros genes del SARS-CoV-2, aún no se conoce.
Los investigadores también demostraron que otras cinco regiones que se habían propuesto como posibles genes no codifican proteínas funcionales, y descartaron la posibilidad de que existan más genes codificantes de proteínas conservados aún por descubrir.
“Analizamos el genoma completo y estamos muy seguros de que no hay otros genes conservados codificantes de proteínas”, afirma Irwin Jungreis, autor principal del estudio e investigador científico del CSAIL. “Se necesitan estudios experimentales para determinar las funciones de los genes no caracterizados y, al determinar cuáles son reales, permitimos que otros investigadores concentren su atención en esos genes en lugar de dedicar su tiempo a algo que ni siquiera llega a traducirse en proteína.”
Los investigadores también reconocieron que muchos trabajos anteriores utilizaron no solo conjuntos de genes incorrectos, sino también, en ocasiones, nombres de genes contradictorios. Para subsanar la situación, reunieron a la comunidad del SARS-CoV-2 y presentaron un conjunto de recomendaciones para nombrar los genes del SARS-CoV-2, en un artículo publicado hace unas semanas en Virology.
Evolución rápida
En el nuevo estudio, los investigadores también analizaron más de 1.800 mutaciones que han surgido en el SARS-CoV-2 desde que se identificó por primera vez. Para cada gen, compararon la rapidez con la que ese gen en particular ha evolucionado en el pasado con cuánto ha evolucionado desde que comenzó la pandemia actual.
Descubrieron que, en la mayoría de los casos, los genes que evolucionaron rápidamente durante largos periodos antes de la pandemia actual han seguido haciéndolo, y los que tendían a evolucionar lentamente han mantenido esa tendencia. Sin embargo, los investigadores también identificaron excepciones a estos patrones, que podrían arrojar luz sobre cómo ha evolucionado el virus al adaptarse a su nuevo huésped humano, afirma Kellis.
En un ejemplo, los investigadores identificaron una región de la proteína de la nucleocápside, que rodea el material genético viral, que presentaba muchas más mutaciones de las esperadas según sus patrones históricos de evolución. Esta región proteica también está clasificada como un objetivo de las células B humanas. Por lo tanto, las mutaciones en esa región podrían ayudar al virus a evadir el sistema inmunitario humano, afirma Kellis.
“La región de evolución más acelerada de todo el genoma del SARS-CoV-2 se encuentra justo en el centro de esta proteína de la nucleocápside”, afirma. “Especulamos con que aquellas variantes que no mutan en esa región son reconocidas por el sistema inmunitario humano y eliminadas, mientras que las variantes que acumulan mutaciones al azar en esa región son, de hecho, más capaces de evadir el sistema inmunitario humano y permanecer en circulación.”
Los investigadores también analizaron mutaciones surgidas en variantes de preocupación, como la cepa B.1.1.7 de Inglaterra, la cepa P.1 de Brasil y la cepa B.1.351 de Sudáfrica. Muchas de las mutaciones que hacen que esas variantes sean más peligrosas se encuentran en la proteína de la espiga y ayudan al virus a propagarse más rápido y a evadir el sistema inmunitario. Sin embargo, cada una de esas variantes también porta otras mutaciones.
“Cada una de esas variantes tiene más de 20 mutaciones adicionales, y es importante saber cuáles de ellas probablemente tienen algún efecto y cuáles no”, afirma Jungreis. “Por ello, utilizamos nuestras pruebas de genómica comparada para hacer una primera estimación de cuáles de ellas es probable que sean importantes, según si se encuentran en posiciones conservadas."
Estos datos podrían ayudar a otros científicos a centrar su atención en las mutaciones que parecen tener efectos más significativos sobre la infecciosidad del virus, según afirman los investigadores. Han puesto a disposición el conjunto de genes anotado y sus clasificaciones de mutaciones en el Genome Browser de la Universidad de California en Santa Cruz para otros investigadores que deseen utilizarlo.
“Ahora podemos estudiar el contexto evolutivo de estas variantes y comprender cómo encaja la pandemia actual en esa historia más amplia”, afirma Kellis. “En el caso de cepas con muchas mutaciones, podemos ver cuáles de ellas son probablemente adaptaciones específicas del huésped y cuáles son quizá algo sin mayor relevancia.”
La investigación fue financiada por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano y los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. Rachel Sealfon, investigadora científica del Centro de Biología Computacional del Flatiron Institute, también es autora del artículo.
