Un estudio publicado en Nature Microbiology ha identificado 54.118 especies de virus que viven en el intestino humano.
De ellas, el 92 % eran desconocidas para la ciencia, pero la mayoría no puede atacar las células humanas.
Los virus que «se alimentan» de bacterias en el intestino y forman parte de un sistema digestivo sano se conocen como bacteriófagos, o «fagos» para abreviar.
La terapia con fagos es un concepto antiguo, anterior a los antibióticos, en el que se usan virus para atacar de forma selectiva a los patógenos bacterianos con el fin de tratar infecciones.
Pero, como nosotros y nuestros colegas del Joint Genome Institute y de la Universidad de Stanford, en California, descubrimos, la gran mayoría de estos eran bacteriófagos, o «fagos» para abreviar. Estos virus «se alimentan» de bacterias y no pueden atacar las células humanas.
Cuando la mayoría pensamos en virus, pensamos en organismos que infectan nuestras células y provocan enfermedades como las paperas, el sarampión o, más recientemente, la COVID-19. Sin embargo, en nuestro cuerpo —sobre todo en el intestino— hay un enorme número de estos parásitos microscópicos que atacan a los microbios que allí viven.
Todos hacemos caca (pero no toda la caca es igual)
Recientemente ha despertado gran interés el microbioma intestinal humano: el conjunto de microorganismos que viven en nuestro intestino.
Además de ayudarnos a digerir los alimentos, estos microbios desempeñan muchas otras funciones importantes. Nos protegen frente a las bacterias patógenas, modulan nuestro bienestar mental, preparan nuestro sistema inmunitario durante la infancia y tienen un papel continuo en la regulación inmunitaria en la edad adulta.
Se puede afirmar que el intestino humano es ahora el ecosistema microbiano más estudiado del planeta. Sin embargo, más del 70 % de las especies microbianas que viven allí aún no han podido cultivarse en laboratorio.
Lo sabemos porque podemos acceder a los planos genéticos del microbioma intestinal mediante un enfoque conocido como metagenómica. Se trata de una técnica potente mediante la cual se extrae directamente el ADN de un entorno y se secuencia de forma aleatoria, lo que nos ofrece una instantánea de lo que está presente en él y de lo que podría estar haciendo.
Los estudios metagenómicos han puesto de manifiesto lo mucho que aún nos queda por catalogar y aislar todas las especies microbianas del intestino humano, y aún más en lo que respecta a los virus.
11.810 muestras de heces
En nuestra nueva investigación, nosotros y nuestros colegas extrajimos computacionalmente secuencias virales de 11.810 metagenomas fecales de acceso público, procedentes de personas de 24 países diferentes. Queríamos averiguar en qué medida los virus se han instalado en el intestino humano.
Este esfuerzo dio lugar al catálogo de virus intestinales metagenómicos, el mayor recurso de este tipo hasta la fecha. Este catálogo comprende 189.680 genomas virales que representan más de 50.000 especies virales distintas.
Sorprendentemente (aunque quizá previsiblemente), más del 90 % de estas especies virales son nuevas para la ciencia. En conjunto, codifican más de 450.000 proteínas distintas, un enorme reservorio de potencial funcional que puede resultar beneficioso o perjudicial para sus huéspedes microbianos y, a su vez, para los humanos.
También profundizamos en las subespecies de distintos virus y observamos que algunas mostraban llamativos patrones geográficos en los 24 países estudiados.
Por ejemplo, una subespecie del recientemente descrito y enigmático crAssphage era frecuente en Asia, pero rara o ausente en muestras de Europa y América del Norte. Esto podría deberse a una expansión localizada de este virus en determinadas poblaciones humanas.
Una de las funciones más comunes que descubrimos en nuestra expedición molecular fueron los retroelementos generadores de diversidad (DGR). Se trata de una clase de elementos genéticos que mutan genes diana específicos para generar variación que puede resultar beneficiosa para el huésped. En el caso de los DGR en virus, esto podría contribuir a la carrera evolutiva armamentística que mantienen con sus huéspedes bacterianos.
Curiosamente, descubrimos que un tercio de las proteínas codificadas por los virus más comunes tiene funciones desconocidas, incluidos más de 11.000 genes lejanamente relacionados con las «beta-lactamasas», que permiten resistir antibióticos como la penicilina.
Relacionar los virus intestinales con sus huéspedes microbianos
Una vez identificados los fagos, nuestra siguiente tarea era relacionarlos con sus huéspedes microbianos. CRISPR, conocidos sobre todo por sus numerosas aplicaciones en la edición genética, son sistemas inmunitarios bacterianos que «recuerdan» infecciones virales pasadas e impiden que se repitan.
Lo hacen copiando y almacenando fragmentos del virus invasor en sus propios genomas, que luego pueden utilizarse para atacar y destruir específicamente al virus en futuros encuentros.
Utilizamos este registro de ataques pasados para relacionar muchas de las secuencias virales con sus huéspedes en el ecosistema intestinal. Como era de esperar, las especies virales muy abundantes estaban relacionadas con especies bacterianas muy abundantes en el intestino, pertenecientes en su mayoría a los filos bacterianos Firmicutes y Bacteroidota.
Entonces, ¿qué podemos hacer con toda esta nueva información? Una aplicación prometedora de un inventario de virus intestinales y de sus huéspedes es la terapia con fagos. Terapia con fagos es un concepto antiguo, anterior a los antibióticos, en el que se usan virus para atacar de forma selectiva a los patógenos bacterianos con el fin de tratar infecciones.
Se ha producido un debate sobre la posibilidad de personalizar los microbiomas intestinales de las personas mediante intervenciones dietéticas, probióticos, prebióticos o incluso «transpoosiones» (trasplantes de microbiota fecal), para mejorar la salud de cada individuo.
La terapia con fagos podría ser un complemento útil para este objetivo, al aportar precisión a nivel de especie o incluso de subespecie a la manipulación del microbioma. Por ejemplo, el patógeno bacteriano Clostridioides difficile (o Cdiff, para abreviar) es una de las principales causas de diarrea adquirida en el hospital que podría atacarse específicamente con fagos.
Una manipulación más sutil de las poblaciones bacterianas no patógenas del intestino podría lograrse mediante la terapia con fagos. Un compendio completo de virus intestinales es un primer paso útil para tales objetivos aplicados.
No obstante, cabe señalar que las proyecciones basadas en nuestros datos sugieren que solo hemos investigado una fracción de la diversidad viral intestinal total. Por tanto, aún nos queda un largo camino por recorrer.
