Un nuevo marco podría ayudar a predecir cómo evolucionará la resistencia a los antibióticos.
Se espera que ayude a optimizar la elección, el momento, la dosis y la secuencia de los antibióticos administrados a los pacientes.
Los investigadores esperan que, a su vez, ayude a abordar el riesgo de patógenos resistentes a los antibióticos.
Los científicos proponen un marco de modelización que podría predecir cómo evolucionará la resistencia a los antibióticos en respuesta a distintas combinaciones de fármacos.
La investigación podría ayudar a los médicos a optimizar la elección, el momento, la dosis y la secuencia de los antibióticos utilizados para tratar infecciones comunes, con el fin de frenar la creciente amenaza de la resistencia a los antibióticos a la medicina moderna.
“Las combinaciones de fármacos son un enfoque especialmente prometedor para frenar la resistencia, pero los efectos evolutivos de la terapia combinada siguen siendo difíciles de predecir, especialmente en un entorno clínico”, afirma Erida Gjini, investigadora de la Universidad de Lisboa (Portugal) y primera autora del artículo publicado en eLife.
“Las interacciones entre antibióticos pueden acelerar, reducir o incluso revertir la evolución de la resistencia, y la resistencia a un fármaco también podría influir en la resistencia a otro. Estas interacciones involucran genes, vías evolutivas en competencia y factores de estrés externos, lo que convierte el escenario en uno complejo de desentrañar.”
En su estudio, Gjini y el biofísico de la Universidad de Michigan Kevin Wood pretendieron simplificar las cosas. Tomaron una medida fundamental de la aptitud de los microbios —su tasa de crecimiento, medida mediante una curva de crecimiento simple a lo largo del tiempo— y la vincularon con la resistencia a dos fármacos teóricos. En el modelo, asumieron que los mutantes resistentes a fármacos responden a una concentración alta de fármaco exactamente de la misma manera que las células sensibles a fármacos responden a una concentración baja.
Esta suposición de reescalado significa que el comportamiento de crecimiento de los mutantes puede inferirse a partir del comportamiento de las células ancestrales (sensibles), simplemente midiendo su crecimiento en un rango de concentraciones. El equipo conectó después esta suposición con una famosa relación estadística, denominada ecuación de Price, para explicar cómo las interacciones entre fármacos y la resistencia cruzada afectan cuantitativamente a la forma en que las poblaciones desarrollan resistencia y se adaptan a las combinaciones de fármacos.
Este modelo de reescalado mostró que la selección de rasgos de resistencia está determinada tanto por la interacción entre fármacos como por la resistencia cruzada (cuando las células desarrollan resistencia a uno de los fármacos y, al mismo tiempo, se vuelven resistentes al segundo). Una mezcla de dos fármacos en el modelo conduce a trayectorias y tasas de adaptación del crecimiento marcadamente distintas, según cómo interactúen los fármacos.
Por ejemplo, la adaptación del crecimiento puede ralentizarse con fármacos que se debilitan mutuamente —fármacos que interactúan de forma “antagónica”—, pero el efecto puede atenuarse o incluso revertirse si la resistencia a un fármaco está muy correlacionada con la resistencia al otro. Las predicciones del modelo ayudan a explicar comportamientos contraintuitivos observados en experimentos anteriores, como la evolución ralentizada que se observa cuando se aplican simultáneamente combinaciones de tigeciclina y ciprofloxacino —dos antibióticos de uso habitual en entornos clínicos— al patógeno oportunista E. faecalis.
Una vez establecido el modelo básico, el equipo añadió después el efecto de las mutaciones en la resistencia a los fármacos. Analizaron dos vías distintas de acumulación de mutaciones. En la primera, existía una vía uniforme entre la genética ancestral y todas las combinaciones posibles de mutaciones. En la segunda, asumieron que las mutaciones deben surgir en una secuencia específica. Utilizaron una combinación teórica de dos fármacos, uno de ellos a una dosis más alta que el otro, y comprobaron que la vía secuencial conduce a una adaptación del crecimiento más lenta, lo que refleja su evolución hacia el primer mutante más apto antes de adaptarse aún más.
Además de poder incluir mutaciones en el modelo, también comprobaron si podían predecir los efectos de distintos momentos y secuencias del tratamiento antibiótico. Estudiaron dos regímenes secuenciales, A y B, basados en diferentes combinaciones de dosis de tigeciclina y ciprofloxacino. Comprobaron que tanto los niveles de resistencia a los dos fármacos como el aumento de la tasa de crecimiento durante el tratamiento se producían, tal como habían previsto. Sin embargo, la dinámica de este aumento depende de la duración relativa de cada tratamiento y de la duración total del tratamiento.
“Hemos construido un modelo que incorpora las interacciones entre fármacos y la resistencia cruzada para predecir cómo se adaptarán los microbios con el tiempo, de un modo que luego puede medirse experimentalmente”, afirma Wood, profesor asociado de biofísica y física.
“En contraste con los enfoques clásicos basados en la genética para estudiar la resistencia a los fármacos, utilizamos suposiciones de escalado simples —algo habitual en física— para reducir drásticamente la complejidad del problema. El enfoque nos ayuda a desentrañar varios efectos evolutivos en competencia y podría ofrecer, con el tiempo, un marco para optimizar tratamientos multifármaco dependientes del tiempo.”
El trabajo contó con el apoyo de la Fundação Luso-Americana para o Desenvolvimento (FLAD), el Instituto Gulbenkian de Ciência (a Gjini), los Institutos Nacionales de Salud (a Wood) y la Fundación Nacional de Ciencias (también a Wood).
Fuente: Universidad de Michigan
