Investigadores del MIT han identificado un subconjunto de neuronas de una parte del hipotálamo que son más susceptibles a la neurodegeneración y la hiperactividad asociadas a la enfermedad de Alzheimer.
Los hallazgos sugieren que esta zona podría contribuir a algunos de los primeros síntomas del alzhéimer, lo que la convierte en un buen objetivo para posibles nuevos fármacos destinados a tratar la enfermedad.
Los investigadores trabajan ahora para definir mejor cómo se conectan ciertas neuronas con otras partes del cerebro y averiguar cómo se forman los circuitos de la memoria.
La neurodegeneración, o pérdida gradual de la función neuronal, es una de las características principales de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no afecta por igual a todas las partes del cerebro.
Una de las primeras regiones del cerebro en mostrar neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer es una parte del hipotálamo llamada cuerpo mamilar. En un nuevo estudio, investigadores del MIT han identificado un subconjunto de neuronas de este cuerpo que son más susceptibles a la neurodegeneración y la hiperactividad. También descubrieron que este daño provoca alteraciones de la memoria.
Los hallazgos sugieren que esta región podría contribuir a algunos de los primeros síntomas de la enfermedad de Alzheimer, lo que la convierte en un buen objetivo para posibles nuevos fármacos destinados a tratar la enfermedad, señalan los investigadores.
«Es fascinante que solo las neuronas del cuerpo mamilar lateral, y no las del cuerpo mamilar medial, se vuelvan hiperactivas y experimenten neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer», afirma Li-Huei Tsai, directora del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y autora principal del estudio.
En un estudio con ratones, los investigadores demostraron que podían revertir las alteraciones de la memoria causadas por la hiperactividad y la neurodegeneración de las neuronas del cuerpo mamilar al tratarlos con un fármaco que se utiliza actualmente para tratar la epilepsia.
El antiguo investigador posdoctoral del MIT Wen-Chin (Brian) Huang y los estudiantes de posgrado del MIT Zhuyu (Verna) Peng y Mitchell Murdock son los autores principales del artículo, que se publica hoy en Science Translational Medicine.
Predisposición a la degeneración
A medida que avanza la enfermedad de Alzheimer, se produce neurodegeneración junto con la acumulación de placas de beta amiloide y proteínas Tau mal plegadas, que forman ovillos en el cerebro. Una cuestión aún sin resolver es si esta neurodegeneración afecta de manera indiscriminada o si ciertos tipos de neuronas son más susceptibles.
«Si pudiéramos identificar propiedades moleculares específicas de las clases de neuronas predispuestas a la disfunción y la degeneración, comprenderíamos mejor la neurodegeneración», afirma Murdock. «Esto es importante desde el punto de vista clínico porque podríamos encontrar maneras de dirigir tratamientos a estas poblaciones vulnerables y, potencialmente, retrasar el inicio del deterioro cognitivo».
En un estudio de 2019 que utilizó un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, Tsai, Huang y otros investigadores descubrieron que los cuerpos mamilares —un par de estructuras situadas en la parte inferior izquierda y derecha del hipotálamo— tenían la mayor densidad de beta amiloide. Se sabe que estos cuerpos intervienen en la memoria, pero se desconoce cuál es su función exacta en la memoria normal y en la enfermedad de Alzheimer.
Para conocer mejor la función del cuerpo mamilar, los investigadores utilizaron la secuenciación de ARN de célula única, que permite identificar los genes activos en distintos tipos de células de una muestra de tejido. Con este método, identificaron dos poblaciones principales de neuronas: una en el cuerpo mamilar medial y otra en el cuerpo mamilar lateral. En las neuronas laterales, los genes relacionados con la actividad sináptica se expresaban en niveles muy elevados, y los investigadores también observaron que estas neuronas presentaban una frecuencia de descarga mayor que las neuronas del cuerpo mamilar medial.
A partir de estas diferencias, los investigadores se preguntaron si las neuronas laterales podrían ser más susceptibles a la enfermedad de Alzheimer. Para explorar esta cuestión, estudiaron un modelo de ratón con cinco mutaciones genéticas vinculadas al alzhéimer de inicio temprano en seres humanos. Descubrieron que estos ratones presentaban mucha más hiperactividad en las neuronas del cuerpo mamilar lateral que los ratones sanos. Sin embargo, las neuronas del cuerpo mamilar medial no mostraban diferencias entre los ratones sanos y los del modelo de alzhéimer.
Los investigadores descubrieron que esta hiperactividad aparecía muy pronto, alrededor de los dos meses de edad (el equivalente a un adulto joven en humanos), antes de que empezaran a desarrollarse las placas de amiloide. Las neuronas laterales se volvían aún más hiperactivas a medida que los ratones envejecían y también eran más susceptibles a la neurodegeneración que las neuronas mediales.
«Creemos que la hiperactividad está relacionada con la disfunción de los circuitos de la memoria y también con un proceso celular que podría conducir a la muerte neuronal», afirma Murdock.
El modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer presentaba dificultades para formar nuevos recuerdos, pero el rendimiento de los ratones en las tareas de memoria mejoró significativamente cuando los investigadores los trataron con un fármaco que reduce la hiperactividad neuronal. Este fármaco, conocido como levetiracetam, se utiliza para tratar las crisis epilépticas y también se está evaluando en ensayos clínicos para tratar la actividad epileptiforme —hiperexcitabilidad en la corteza que aumenta el riesgo de convulsiones— en pacientes con alzhéimer.
Comparación entre ratones y seres humanos
Los investigadores también estudiaron tejido cerebral humano del Religious Orders Study/Memory and Aging Project (ROSMAP), un estudio longitudinal que desde 1994 ha seguido la memoria, la función motora y otros problemas relacionados con la edad en personas mayores. Mediante la secuenciación de ARN de célula única de tejido del cuerpo mamilar de personas con y sin enfermedad de Alzheimer, identificaron dos grupos de neuronas correspondientes a las neuronas del cuerpo mamilar lateral y medial que habían encontrado en ratones.
Al igual que en los estudios con ratones, los investigadores también encontraron indicios de hiperactividad en los cuerpos mamilares laterales de las muestras de tejido de personas con alzhéimer, incluida la sobreexpresión de genes que codifican canales de potasio y sodio. En esas muestras también observaron niveles más elevados de neurodegeneración en el grupo de neuronas laterales que en el grupo medial.
Otros estudios de pacientes con alzhéimer han detectado una pérdida de volumen del cuerpo mamilar en las primeras etapas de la enfermedad, junto con depósitos de placas y alteraciones de la estructura sináptica. Todos estos hallazgos sugieren que el cuerpo mamilar podría ser un buen objetivo para posibles fármacos capaces de ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer, señalan los investigadores.
El laboratorio de Tsai trabaja ahora para definir mejor cómo se conectan las neuronas laterales del cuerpo mamilar con otras partes del cerebro y averiguar cómo este forma circuitos de memoria. Los investigadores también esperan descubrir qué propiedades de las neuronas laterales del cuerpo mamilar las hacen más vulnerables a la neurodegeneración y al depósito de amiloide.
La investigación fue financiada por The JPB Foundation, la Carol and Gene Ludwig Family Foundation y los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.
