La investigación genética ha avanzado enormemente en la comprensión de las enfermedades cardíacas, la salud mental, el cáncer y la demencia.
Estas enfermedades tienen una base «poligénica» que puede ayudar a calcular una estimación personal del riesgo genético de padecer una enfermedad o trastorno determinados.
Sin embargo, este riesgo está determinado por múltiples variantes genéticas y, por lo general, no por un único factor genético de riesgo de tipo sí o no, por lo que la información obtenida suele ser demasiado débil para resultar útil.
La investigación genética ha avanzado a pasos agigantados en el siglo XXI. A principios de siglo, sabíamos en términos generales que la mayoría de los problemas médicos del mundo desarrollado están determinados en parte por la genética, pero carecíamos de la tecnología necesaria para explorar a fondo los secretos ocultos en nuestro genoma.
Los avances tecnológicos de este siglo nos han permitido progresar considerablemente en la identificación de las bases genómicas de las enfermedades cardíacas, los trastornos de salud mental, el cáncer, la demencia y otras enfermedades diversas que la medicina aún tiene dificultades para prevenir, diagnosticar y tratar.
Ahora podemos cuantificar la contribución genética global (heredabilidad) e identificar variantes genéticas específicas que contribuyen al riesgo de estas enfermedades. Pero, como ocurre con la mayoría de los aspectos de la genética, es un tema complejo e incompleto, y los científicos aún están tratando de averiguar cómo lograr que estos conocimientos sean útiles en la práctica clínica.
Todas estas enfermedades y trastornos tienen una base «poligénica». Esto significa que, en lugar de que solo uno o unos pocos genes intervengan en el riesgo de enfermedad, probablemente haya miles de genes cuyas variaciones heredadas tengan, cada una, un efecto modesto en nuestro riesgo de padecer cada enfermedad. Este componente genético disperso se combina con otros factores de riesgo ambientales —como el tabaquismo, la alimentación, los traumas y el estrés— para aumentar o reducir aún más nuestro riesgo de enfermar.
En muchos sentidos, esta base poligénica es una buena noticia: nuestro riesgo está determinado por múltiples variantes genéticas y, por lo general, no por un único factor genético de riesgo de tipo sí o no. Sí existen algunos factores genéticos de riesgo individuales, como las variantes de los genes BRCA1 y BRCA2, que aumentan considerablemente el riesgo de padecer cáncer de mama y de ovario. Pero estas variantes genéticas de un solo efecto son poco frecuentes; esto significa que, para la mayoría de nosotros, la predisposición genética se debe al riesgo combinado de muchas variantes.
En los últimos 20 años, los estudios genéticos han identificado muchas variantes de este tipo que contribuyen a la carga poligénica de las enfermedades: más de 100 en el caso del cáncer de mama, la depresión y la enfermedad de las arterias coronarias, y 38 en el de la enfermedad de Alzheimer. Todas estas variantes pueden aportar información sobre la biología subyacente y nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos. También pueden contribuir al cálculo de puntuaciones de riesgo, que permiten identificar a quienes tienen un riesgo genético alto de padecer una enfermedad y a quienes tienen un riesgo bajo.
El término «puntuación» es adecuado en este caso, porque puede calcularse simplemente sumando el número de variantes genéticas de alto riesgo presentes en todo el genoma y ponderando cada una según su importancia.
Si se analizan las puntuaciones poligénicas de un grupo grande de personas, la mayoría tendrá una puntuación cercana a la media, por lo que su genética aportará poca información sobre el riesgo de enfermedad. Unas pocas personas tendrán una puntuación poligénica alta, lo que aumentará su riesgo de desarrollar una enfermedad concreta. Otras habrán heredado pocas variantes de riesgo y, por tanto, tendrán un riesgo menor de enfermar.
Entonces, ¿son útiles las puntuaciones poligénicas? Podrían serlo, sí, pero en la mayoría de los casos todavía no. Pueden ofrecer una estimación personal del riesgo genético de padecer una enfermedad concreta, que permanece constante a lo largo de la vida y puede calcularse en cualquier momento. Podrían animarnos a llevar un estilo de vida saludable, someternos a las pruebas de detección adecuadas o estar atentos a los primeros síntomas.
Las puntuaciones poligénicas no están disponibles a través del NHS, pero pueden derivarse de los datos genéticos generados por empresas de pruebas genéticas directas al consumidor, como 23andMe, y empresas de genealogía, como AncestryDNA. Estas empresas analizan el ADN a partir de una muestra de saliva enviada por correo y ofrecen la opción de descargar los datos genéticos en el ordenador.
23andMe muestra información sobre el riesgo poligénico de diabetes tipo 2. Además, sitios web como impute.me permiten subir los propios datos genéticos para calcular las puntuaciones poligénicas.
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Cómo interpretar la puntuación
La aplicación MyGeneRank muestra en el teléfono la puntuación de riesgo de enfermedad de las arterias coronarias, conectándose a los datos genéticos de 23andMe. Parece una opción muy accesible, pero ¿qué puede decirnos realmente la puntuación poligénica de riesgo de enfermedad de las arterias coronarias? Para empezar, puede indicar dónde se sitúa el riesgo en comparación con el de otras personas de la misma ascendencia genética. Por ejemplo, si MyGeneRank indica que la puntuación poligénica de una persona está en el percentil 55 de la distribución, su riesgo es muy cercano a la media.
¿Y qué ocurre con alguien que está en el percentil 95, entre el 5 % de las personas con mayor riesgo genético? Esa información podría preocupar, pero para interpretar una puntuación poligénica hacen falta otros dos datos. Primero, el «riesgo relativo»: ¿cuánto cambia la puntuación poligénica el riesgo en comparación con el de una persona promedio? ¿Lo duplica o lo multiplica por diez? Segundo, el «riesgo a lo largo de la vida»: ¿qué probabilidad hay de que le diagnostiquen el trastorno?
Estas cifras dependen de la genética, de cuántas personas desarrollan la enfermedad y de qué proporción del riesgo de la enfermedad explica la puntuación poligénica, que suele ser pequeña en la mayoría de las enfermedades. Por ejemplo, una mujer cuya puntuación poligénica de cáncer de mama se sitúa en el 1 % más alto de la población tiene un riesgo de alrededor del 30 % a lo largo de la vida. Para la mayoría de los trastornos, los riesgos a lo largo de la vida son menores.
Una puntuación poligénica alta de esquizofrenia podría ser motivo de preocupación, pero nuestro conocimiento genético de esta enfermedad está lejos de ser completo. La probabilidad estimada de desarrollar esquizofrenia para alguien con una puntuación poligénica alta —algo que solo se observa en una de cada 100 personas— es del 4 %, frente a un riesgo del 1 % para la mayoría de la población. Este resultado puede tranquilizar, pero también demuestra que las puntuaciones poligénicas de esquizofrenia no deben utilizarse en la práctica clínica. Hemos desarrollado una herramienta en línea para calcular cómo cambia el riesgo de padecer una enfermedad a lo largo de la vida según los distintos niveles de puntuación poligénica.
Las puntuaciones poligénicas ofrecen una instantánea de los riesgos genéticos, pero para la mayoría de los trastornos, la información parcial que recogen no es lo bastante sólida como para ser útil. La próxima década determinará si las puntuaciones poligénicas siguen siendo una curiosidad personal o se convierten en una herramienta médica importante.
