Cada año, la vacuna contra la gripe debe rediseñarse para tener en cuenta las mutaciones que acumula el virus.
Investigadores del MIT, el MGH y Harvard trabajan actualmente en estrategias para diseñar una vacuna universal contra la gripe, que podría funcionar contra cualquier cepa de gripe.
La vacunación solo tendría que administrarse una vez, o unas pocas veces a lo largo de la vida, lo que ahorraría recursos y tiempo.
Con modelos informáticos y experimentos de laboratorio, los investigadores trabajan en una estrategia para vacunas que podrían proteger contra cualquier virus de la influenza.
Cada año, la vacuna contra la gripe debe rediseñarse para tener en cuenta las mutaciones que acumula el virus y, aun así, a menudo la vacuna no ofrece una protección total a todas las personas.
Investigadores del MIT y del Instituto Ragon del MIT, el MGH y Harvard trabajan actualmente en estrategias para diseñar una vacuna universal contra la gripe que podría funcionar contra cualquier cepa de gripe. En un estudio publicado hoy, describen una vacuna que desencadena una respuesta inmunitaria contra un segmento de una proteína de la influenza que rara vez muta, pero que normalmente no es objetivo del sistema inmunitario.
La vacuna consta de nanopartículas recubiertas de proteínas de la gripe que entrenan al sistema inmunitario para crear los anticuerpos deseados. En estudios con ratones con sistemas inmunitarios humanizados, los investigadores demostraron que su vacuna puede provocar una respuesta de anticuerpos dirigida contra ese esquivo segmento de proteína, lo que plantea la posibilidad de que la vacuna pueda ser eficaz contra cualquier cepa de gripe.
“La razón por la que nos entusiasma este trabajo es que supone un pequeño paso hacia el desarrollo de una vacuna contra la gripe que se pueda administrar una sola vez, o unas pocas veces, y que la respuesta de anticuerpos resultante probablemente proteja contra las cepas de gripe estacional y también contra las cepas pandémicas”, afirma Arup K. Chakraborty, catedrático Robert T. Haslam de Ingeniería Química y profesor de física y química en el MIT, y miembro del Instituto de Ciencias e Ingeniería Médicas del MIT y del Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard.
Chakraborty y Daniel Lingwood, profesor adjunto de la Facultad de Medicina de Harvard y líder de grupo en el Instituto Ragon, son los autores principales del estudio, que se publica hoy en Cell Systems. Assaf Amitai, científico investigador del MIT, es el autor principal del artículo.
La gripe como objetivo
La mayoría de las vacunas contra la gripe están compuestas por virus de gripe inactivados. Estos virus están recubiertos de una proteína llamada hemaglutinina (HA), que les ayuda a unirse a las células huésped. Tras la vacunación, el sistema inmunitario genera escuadrones de anticuerpos que atacan la proteína HA. Casi siempre, estos anticuerpos se unen a la cabeza de la proteína HA, que es la parte de la proteína que muta con mayor rapidez. Las partes del tallo de la HA, en cambio, muy rara vez mutan.
“Todavía no entendemos el panorama completo, pero por muchas razones, el sistema inmunitario no es intrínsecamente bueno para detectar las partes conservadas de estas proteínas, que, si se atacaran con eficacia, provocarían una respuesta de anticuerpos capaz de neutralizar múltiples tipos de influenza”, afirma Lingwood.
En su nuevo estudio, los investigadores se propusieron averiguar por qué el sistema inmunitario acaba dirigiéndose a la cabeza de la HA en lugar de al tallo, y encontrar formas de reorientar la atención del sistema inmunitario hacia el tallo. Una vacuna de este tipo podría provocar anticuerpos conocidos como “anticuerpos de amplio espectro neutralizantes”, que responderían a cualquier cepa de gripe. En principio, este tipo de vacuna podría poner fin a la carrera armamentística entre los diseñadores de vacunas y los virus de la gripe que mutan rápidamente.
Un factor que ya se sabía que contribuía a la preferencia de los anticuerpos por la cabeza de la HA es que las proteínas HA están densamente agrupadas en la superficie del virus, por lo que resulta difícil para los anticuerpos acceder a la región del tallo. La región de la cabeza es mucho más accesible.
Los investigadores desarrollaron un modelo computacional que les ayudó a explorar más a fondo la “inmunodominancia” de la región de la cabeza de la proteína. “Planteamos la hipótesis de que la geometría superficial del virus podría ser clave para su capacidad de sobrevivir, protegiendo sus partes vulnerables de los anticuerpos”, afirma Amitai.
Los investigadores exploraron los efectos de la geometría sobre la inmunodominancia mediante una técnica llamada simulación de dinámica molecular. Además, modelaron un proceso denominado maduración de la afinidad de los anticuerpos. Este proceso, que se produce después de que los linfocitos B entran en contacto con un virus (o una vacuna), determina qué anticuerpos predominarán durante la respuesta inmunitaria.
Cada linfocito B tiene en su superficie proteínas llamadas receptores de linfocitos B, que se unen a distintas proteínas extrañas. Una vez que un receptor de linfocito B concreto se une con fuerza a la proteína HA, ese linfocito B se activa y comienza a multiplicarse rápidamente. Este proceso introduce nuevas mutaciones en los receptores de linfocitos B, algunas de las cuales se unen con mayor fuerza. Estos receptores de mejor unión tienden a sobrevivir, mientras que los de unión más débil mueren. Al final de este proceso, que dura una o dos semanas, existe una población de linfocitos B muy eficaz para unirse con fuerza a la proteína HA. Estos linfocitos B secretan anticuerpos que se unen a la proteína HA.
“A medida que pasa el tiempo tras la infección, los anticuerpos son cada vez mejores para atacar este antígeno en particular”, afirma Chakraborty.
Las simulaciones informáticas de este proceso realizadas por los investigadores revelaron que, cuando se administra una vacuna contra la gripe típica, los receptores de linfocitos B que se unen con fuerza al tallo de la HA se encuentran en desventaja competitiva durante el proceso de maduración, porque no pueden alcanzar sus objetivos con tanta facilidad como los receptores de linfocitos B que se unen con fuerza a la cabeza de la HA.
Los investigadores también utilizaron su modelo informático para simular este proceso de maduración con una vacuna de nanopartículas desarrollada en los Institutos Nacionales de Salud, que actualmente se encuentra en un ensayo clínico de fase 1. Esta partícula transporta proteínas del tallo de la HA distribuidas a una densidad menor. El modelo mostró que esta disposición hace que las proteínas sean más accesibles a los anticuerpos, que tienen forma de Y, lo que permite a los anticuerpos agarrar las proteínas con ambos brazos. Las simulaciones revelaron que esos anticuerpos dirigidos al tallo predominaron al final del proceso de maduración.
Inmunidad reorientada
Los investigadores también utilizaron su modelo computacional para predecir el resultado de varias posibles estrategias de vacunación. Una estrategia que parece prometedora consiste en inmunizar con un tallo de HA procedente de un virus que es similar, pero no idéntico, a las cepas a las que el receptor ha estado expuesto previamente. En 2009, muchas personas en todo el mundo se infectaron con una cepa novedosa de H1N1 o fueron vacunadas contra ella. El modelado llevó a los investigadores a plantear la hipótesis de que, si vacunaban con nanopartículas que presentaran proteínas similares a la HA de una cepa distinta de la versión de 2009, debería provocar el tipo de anticuerpos de amplio espectro neutralizantes que podrían conferir inmunidad universal.
Utilizando ratones con células inmunitarias humanas, los investigadores probaron esta estrategia, inmunizándolos primero contra la cepa H1N1 de 2009, seguida de una vacuna de nanopartículas que transporta la proteína del tallo de la HA de una cepa H1N1 diferente. Comprobaron que este enfoque fue mucho más eficaz para provocar anticuerpos de amplio espectro neutralizantes que cualquiera de las demás estrategias que probaron.
“Descubrimos que este acontecimiento concreto de nuestra historia inmunitaria puede aprovecharse con esta nanopartícula concreta para reorientar la atención del sistema inmunitario hacia uno de estos llamados objetivos de vacunas universales”, afirma Lingwood. “Cuando se produce un evento de reorientación, eso significa que podemos dirigir la respuesta de anticuerpos contra ese objetivo, algo que en otras condiciones simplemente no se observa. En estudios anteriores hemos demostrado que, cuando se logra provocar este tipo de respuesta, esta protege frente a cepas de gripe que imitan amenazas pandémicas.”
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, el Premio Milton de la Universidad de Harvard, el Programa de Becarios de Investigación de Gilead y el Programa de Becas de Investigación de la National Science Foundation.
