Mediante un nuevo tipo de reacción química, investigadores del MIT han demostrado que pueden modificar antibióticos de una manera que podría hacerlos más eficaces contra las infecciones resistentes a los medicamentos.
Al vincular químicamente el antibiótico vancomicina con un péptido antimicrobiano, los investigadores lograron aumentar considerablemente la eficacia del fármaco contra dos cepas de bacterias resistentes a los medicamentos. Según los investigadores, esta modificación es fácil de realizar y podría servir para crear otras combinaciones de antibióticos y péptidos.
«Por lo general, harían falta muchos pasos para obtener la vancomicina en una forma que permitiera unirla a otra cosa, pero no tenemos que hacerle nada al fármaco», afirma Brad Pentelute, profesor asociado de Química del MIT y autor principal del estudio. «Simplemente los mezclamos y se produce una reacción de conjugación».
Según Pentelute, esta estrategia también podría utilizarse para modificar otros tipos de fármacos, incluidos los anticancerígenos. Unir estos fármacos a un anticuerpo o a otra proteína dirigida podría facilitar que llegaran a los lugares deseados.
El laboratorio de Pentelute colaboró en el artículo con Stephen Buchwald, titular de la cátedra Camille Dreyfus de Química del MIT; Scott Miller, profesor de Química de la Universidad de Yale; e investigadores de Visterra, una empresa biotecnológica local. El artículo se publica en el número del 5 de noviembre de Nature Chemistry. Los autores principales del artículo son Daniel Cohen, antiguo investigador posdoctoral del MIT; Chi Zhang, investigador posdoctoral del MIT; y Colin Fadzen, estudiante de posgrado del MIT.
Una reacción sencilla
Hace varios años, Cohen descubrió por casualidad que un aminoácido llamado selenocisteína puede reaccionar espontáneamente con compuestos naturales complejos sin necesidad de un catalizador metálico. Cohen observó que, al mezclar selenocisteína deficiente en electrones con el antibiótico vancomicina, la selenocisteína se unía a un punto concreto: un anillo rico en electrones de átomos de carbono dentro de la molécula de vancomicina.
Esto llevó a los investigadores a probar la selenocisteína como «asa» para vincular péptidos y fármacos de molécula pequeña. Incorporaron selenocisteína a péptidos antimicrobianos de origen natural, pequeñas proteínas que la mayoría de los organismos producen como parte de sus defensas inmunitarias. La selenocisteína, un aminoácido natural que contiene un átomo de selenio, es menos común que los otros 20 aminoácidos, pero se encuentra en un puñado de enzimas de los seres humanos y otros organismos.
Los investigadores descubrieron que estos péptidos no solo podían unirse a la vancomicina, sino que los enlaces químicos se formaban sistemáticamente en el mismo lugar, de modo que todas las moléculas resultantes eran idénticas. Con los métodos existentes para vincular moléculas complejas, es difícil obtener un producto tan puro. Además, según los investigadores, con los métodos anteriores probablemente se necesitarían entre 10 y 15 pasos solo para modificar químicamente la vancomicina de manera que pudiera reaccionar con un péptido.
«Esa es la belleza de este método», afirma Zhang. «Estas moléculas complejas poseen de forma intrínseca regiones que pueden aprovecharse para conjugarlas con nuestra proteína, si esta cuenta con el asa de selenocisteína que desarrollamos. Esto puede simplificar mucho el proceso».
Dan Mandell, director ejecutivo de GRO Biosciences, afirma que el nuevo método también supera otro obstáculo de este tipo de reacción: modificar químicamente los fármacos para que puedan unirse a la selenocisteína puede debilitarlos.
«Este artículo supone un avance importante en esta tecnología, pues permite unir fármacos sin modificar a proteínas dirigidas», afirma Mandell, quien no participó en la investigación. «Este método puede contribuir a una nueva generación de conjugados farmacológicos mediados por selenocisteína, en los que las proteínas dirigidas llevan fármacos potentes al lugar de la enfermedad de forma predecible».
Los investigadores probaron conjugados de vancomicina y diversos péptidos antimicrobianos (AMP, por sus siglas en inglés). Descubrieron que una de estas moléculas, una combinación de vancomicina y el AMP dermaseptina, era cinco veces más potente que la vancomicina sola contra una cepa de bacterias llamada E. faecalis. La vancomicina unida a un AMP llamado RP-1 pudo matar la bacteria A. baumannii, aunque la vancomicina sola no tiene efecto sobre esta cepa. Ambas cepas presentan altos niveles de resistencia a los medicamentos y suelen causar infecciones adquiridas en hospitales.
Fármacos modificados
Según los investigadores, este método debería servir para vincular péptidos con cualquier molécula orgánica compleja que tenga el tipo adecuado de anillo rico en electrones. Han probado el método con unas 30 moléculas más, entre ellas serotonina y resveratrol, y comprobaron que podían unirse fácilmente a péptidos que contienen selenocisteína. Los investigadores aún no han estudiado cómo podrían afectar estas modificaciones a la actividad de los fármacos.
Además de modificar antibióticos, como hicieron en este estudio, los investigadores creen que podrían utilizar esta técnica para crear fármacos dirigidos contra el cáncer. Los científicos podrían emplear este método para unir anticuerpos u otras proteínas a fármacos contra el cáncer y ayudarlos a llegar a su destino sin causar efectos secundarios en el tejido sano.
Según los investigadores, añadir selenocisteína a péptidos pequeños es un proceso bastante sencillo, pero ahora trabajan en adaptar el método para poder utilizarlo con proteínas más grandes. También experimentan con la posibilidad de realizar este tipo de reacción de conjugación usando como asa el aminoácido más común cisteína en lugar de la selenocisteína.
La investigación recibió financiación de los Institutos Nacionales de Salud, una beca de la Fundación para la Investigación del Cáncer Damon Runyon y una beca para científicos distinguidos Sontag.
