Crear un fármaco es como intentar forzar una cerradura a nivel molecular. Hay dos maneras de hacerlo. Se pueden probar al azar miles de llaves distintas, con la esperanza de encontrar una que encaje. La industria farmacéutica lo hace constantemente: a veces examina cientos de miles de compuestos para ver si interactúan con una enzima o proteína determinada. Pero, por desgracia, no siempre es eficiente: hay más formas de moléculas farmacológicas que segundos han transcurrido desde el comienzo del universo.
Otra opción es actuar como un ladrón de cajas fuertes: se puede radiografiar la cerradura que se quiere abrir y deducir la forma probable de la llave a partir de las imágenes obtenidas. Este método es mucho más eficaz para descubrir fármacos, porque permite usar modelos informáticos para identificar compuestos prometedores antes de que los investigadores entren al laboratorio a encontrar el mejor. Ahora, un estudio publicado en Nature presenta imágenes detalladas de una enzima crucial contra el envejecimiento, conocida como telomerasa, lo que hace albergar esperanzas de que pronto podamos ralentizar el envejecimiento y curar el cáncer.
Todos los organismos empaquetan su ADN en cromosomas. En bacterias sencillas como E. coli, se trata de un único círculo pequeño. Los organismos más complejos tienen mucho más ADN y varios cromosomas lineales (22 pares más los cromosomas sexuales). Probablemente aparecieron porque proporcionaban una ventaja evolutiva, pero también conllevan una desventaja.
En el extremo de cada cromosoma hay una cubierta protectora llamada telómero. Sin embargo, la mayoría de las células humanas no pueden copiarlos, lo que significa que sus telómeros se acortan cada vez que se dividen. Cuando se vuelven demasiado cortos, la célula entra en un estado tóxico llamado «senescencia». Si el sistema inmunitario no elimina estas células senescentes, empiezan a perjudicar el funcionamiento de los tejidos donde residen. Durante milenios, los seres humanos percibieron este deterioro gradual de la función de los tejidos con el paso del tiempo, sin entender qué lo causaba. Simplemente lo llamábamos envejecimiento.
Entra en escena la telomerasa, una enzima especializada en reparar los telómeros y compuesta por dos partes, capaz de añadir ADN a los extremos de los cromosomas. La primera parte es una proteína llamada TERT, que realiza la copia. El segundo componente se llama TR, un pequeño fragmento de ARN que actúa como molde. Juntos forman la telomerasa, que recorre los extremos de los cromosomas copiando el molde. En el extremo, un telómero humano consta de aproximadamente 3.000 copias de la secuencia de ADN «TTAGGG», que la telomerasa añade y mantiene. Pero, por desgracia, la producción de TERT está reprimida en los tejidos humanos, con excepción de los espermatozoides, los óvulos y algunas células inmunitarias.
Envejecimiento frente a cáncer
Los organismos regulan así el mantenimiento de sus telómeros porque caminan por la cuerda floja biológica. Por un lado, necesitan reemplazar mediante la división celular las células que pierden en el transcurso de su vida cotidiana. Sin embargo, cualquier célula con capacidad ilimitada para dividirse es el germen de un tumor. Y resulta que la mayoría de los cánceres humanos tienen telomerasa activa y telómeros más cortos que las células que los rodean.
Esto indica que la célula de la que proceden se dividía con normalidad, pero luego adquirió una mutación que volvió a activar la TERT. El cáncer y el envejecimiento son las dos caras de una misma moneda y, en gran medida, la telomerasa es lo que hace que cambie de cara. Si se inhibe la telomerasa, se obtiene un tratamiento contra el cáncer; si se activa, se previene la senescencia. Esa es, al menos, la teoría.
Los investigadores responsables del nuevo estudio no solo pudieron obtener la estructura de una parte de la enzima, sino de la molécula entera mientras estaba en funcionamiento. Fue una auténtica proeza que implicó el uso de la microscopía crioelectrónica: una técnica que utiliza un haz de electrones (en vez de luz) para tomar miles de imágenes detalladas de moléculas individuales desde distintos ángulos y combinarlas mediante métodos computacionales.
Antes de que se desarrollara este método, por el que los científicos ganaron el Premio Nobel el año pasado, era necesario cristalizar proteínas para obtener imágenes de ellas. Esto suele requerir miles de intentos y muchos años de trabajo, si es que llega a funcionar.
¿El elixir de la juventud?
La propia TERT es una molécula grande y, aunque se ha demostrado que alarga la esperanza de vida cuando se introduce en ratones sanos mediante terapia génica, hacerlo plantea dificultades técnicas considerables. Los fármacos capaces de activar la enzima que la produce son mucho mejores: resulta más fácil administrarlos y son más baratos de fabricar.
Ya conocemos algunos compuestos que inhiben y activan la telomerasa, descubiertos mediante el engorroso proceso de examinar fármacos al azar. Por desgracia, no son muy eficaces.
Algunos de los estudios más provocadores se centran en el compuesto TA-65 (cicloastragenol), un producto natural que alarga los telómeros en experimentos y del que se ha afirmado que podría beneficiar a personas con degeneración macular en fase inicial (pérdida de visión). Como resultado, TA65 se ha vendido por internet y ha dado lugar al menos a una demanda (posteriormente desestimada) por la afirmación de que había causado cáncer a una persona. Esta triste historia ilustra un importante mensaje de salud pública que se resume sencillamente así: «No intenten esto en casa, amigos».
Sin embargo, los inhibidores de la telomerasa que conocemos hasta ahora ofrecen beneficios clínicos reales en diversos cánceres, sobre todo en combinación con otros fármacos. No obstante, las dosis necesarias son relativamente altas.
El nuevo estudio es sumamente prometedor porque, al conocer la estructura de la telomerasa, podemos usar modelos informáticos para identificar los activadores e inhibidores más prometedores y luego probarlos para averiguar cuáles son más eficaces. Este proceso es mucho más rápido que probar moléculas distintas al azar para ver si funcionan.
Entonces, ¿hasta dónde podríamos llegar? En cuanto al cáncer, es difícil saberlo. El organismo puede volverse fácilmente resistente a los fármacos contra el cáncer, incluidos los inhibidores de la telomerasa. Las perspectivas de ralentizar el envejecimiento cuando no hay cáncer son algo más fáciles de estimar. En ratones, eliminar las células senescentes o administrar telomerasa (mediante terapia génica) aumenta la esperanza de vida en torno a un 20 % en ambos casos, pese a que son técnicas poco eficaces. Puede que, llegado cierto punto, empiecen a entrar en juego otros mecanismos del envejecimiento, como la acumulación de proteínas dañadas.
Pero si lográramos frenar mediante la activación de la telomerasa el tipo de envejecimiento causado por las células senescentes, podríamos empezar a dedicar todos nuestros esfuerzos a abordar estos otros procesos de envejecimiento. Hay motivos de sobra para ser optimistas y pensar que pronto quizá vivamos mucho más y con mejor salud que hoy.
