Alrededor de un tercio de los 50 millones de personas con epilepsia no responde bien a los tratamientos farmacológicos actuales.
La única otra forma de controlar las crisis epilépticas es extirpar una parte del cerebro.
Pero se está desarrollando un nuevo enfoque de terapia génica que se dirige específicamente a las neuronas que causan las crisis y evita que se vuelvan hiperactivas.
También podría ayudar a tratar otras afecciones neurológicas, como la enfermedad de Parkinson y las migrañas, afirman científicos.
Algo así como 50 millones de personas en todo el mundo tienen epilepsia. Aunque la mayoría puede usar medicamentos para controlar y prevenir sus crisis, alrededor de un tercio no responde bien a estos tratamientos. En esos casos, la única opción disponible para controlar las crisis es extirpar la parte del cerebro donde se originan las crisis. Pero este procedimiento es extremadamente arriesgado.
Dado que las crisis epilépticas se deben a una actividad excesiva de las células cerebrales (neuronas) en zonas específicas del cerebro, poder dirigirse a esas neuronas y desactivarlas podría prevenir las crisis.
Con un nuevo e innovador enfoque de terapia génica que hemos desarrollado, pudimos demostrar en modelos celulares y animales que es posible dirigirse específicamente a las neuronas que causan las crisis epilépticas. Esto evitó posteriormente que se volvieran hiperactivas y causaran crisis en el futuro.
Este descubrimiento tiene importantes implicaciones para el tratamiento de la epilepsia resistente a los fármacos y también podría utilizarse para tratar otras afecciones neurológicas causadas por neuronas hiperactivas, como la enfermedad de Parkinson y las migrañas.
Terapia génica
La terapia génica funciona modificando directamente los genes de una persona para tratar una enfermedad o afección. Hay varias maneras de hacerlo.
Estudios anteriores que han utilizado la terapia génica para tratar la epilepsia en modelos animales lo han hecho mediante un virus modificado en el laboratorio para que deje de ser dañino. Los investigadores inyectarían el virus en la región cerebral donde se producen las crisis. Luego, el virus insertaría segmentos de ADN en las células, modulando así su funcionamiento: haciendo que fueran menos activas y previniendo las crisis.
Aunque esta técnica es mucho menos invasiva que la cirugía cerebral, el problema es que afecta a todas las neuronas de la región cerebral, no solo a las que causan las crisis. También altera de forma permanente las propiedades de las células que incorporan el ADN administrado mediante el virus, lo que puede modificar permanentemente la función cerebral.
Pero nuestra nueva e innovadora herramienta de terapia génica ha demostrado que es posible modificar únicamente las células cerebrales que causan las crisis, sin afectar a las neuronas sanas cercanas. Lo logramos aprovechando la forma en que se regula normalmente la expresión génica.
La función de los promotores
Cada uno de los aproximadamente 20.000 genes de nuestro organismo contiene instrucciones para producir distintas proteínas y moléculas. Por lo general, estos genes están bajo el control de segmentos de ADN cercanos llamados promotores. Estos determinan si se produce una proteína concreta y en qué cantidad. Las distintas células expresan proteínas diferentes según qué promotores estén activos o inactivos.
También existe un tipo especial de promotores (llamados promotores «dependientes de la actividad») que solo se activan en respuesta a señales bioquímicas generadas por las neuronas cuando descargan intensamente, por ejemplo, durante una crisis. Aprovechamos estos promotores dependientes de la actividad para crear una terapia génica que detecta y reduce la excitabilidad de las neuronas que causan las crisis. Para ello, vinculamos promotores dependientes de la actividad con secuencias de ADN que contienen proteínas que calman las neuronas.
Primero probamos la herramienta de terapia génica en neuronas cultivadas en una placa y, después, en ratones con epilepsia resistente a los fármacos. También probamos esta técnica en «minicerebros» humanos cultivados en laboratorio.
En cada prueba, pudimos demostrar que esta nueva técnica de terapia génica era eficaz para calmar las neuronas hiperactivas implicadas en las crisis, sin afectar a las células sanas cercanas.
Aunque tarda aproximadamente una hora en activarse —más que la duración habitual de una crisis—, la nueva terapia génica es muy eficaz para prevenir crisis posteriores. Lo consigue seleccionando automáticamente qué neuronas tratar y desactivándolas. También puede devolver las neuronas a su estado original cuando la actividad cerebral vuelve a la normalidad. Si se producen nuevas crisis, el promotor está listo para activarse.
Por tanto, basta con administrar el tratamiento una sola vez, pero su efecto es duradero, posiblemente de por vida. Cabe destacar que el tratamiento no afectó al rendimiento de los ratones en pruebas de memoria y otros comportamientos normales, como sus niveles de ansiedad, capacidad de aprendizaje y movilidad.
Nos entusiasma este avance porque, en principio, podría abrir la posibilidad de la terapia génica a muchas personas con epilepsia resistente a los fármacos. Pero, antes de que la terapia esté lista para utilizarse en estos pacientes, tendremos que someterla a una serie de pruebas para verificar que pueda adaptarse a cerebros más grandes.
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