La mayoría de los antibióticos actúan interfiriendo en funciones esenciales, como la replicación del ADN o la construcción de la pared celular bacteriana. Sin embargo, estos mecanismos solo representan una parte del panorama completo de cómo actúan los antibióticos.
En un nuevo estudio sobre la acción de los antibióticos, investigadores del MIT desarrollaron un nuevo método de aprendizaje automático para descubrir un mecanismo adicional que ayuda a algunos antibióticos a matar bacterias. Este mecanismo secundario consiste en activar el metabolismo bacteriano de los nucleótidos que las células necesitan para replicar su ADN.
«El estrés causado por el fármaco impone a la célula una demanda energética enorme. Esta demanda requiere una respuesta metabólica, y algunos de los subproductos metabólicos son tóxicos y contribuyen a matar las células», afirma James Collins, profesor Termeer de Ingeniería y Ciencias Médicas del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) del MIT y del Departamento de Ingeniería Biológica, y autor principal del estudio. Collins también codirige el cuerpo docente de la Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health.
Según los investigadores, aprovechar este mecanismo podría ayudar a descubrir nuevos fármacos que puedan administrarse junto con antibióticos para potenciar su capacidad bactericida.
Jason Yang, investigador científico del IMES, es el autor principal del artículo, que se publica en el número del 9 de mayo de Cell. Entre los demás autores figuran Sarah Wright, recientemente graduada del programa MEng del MIT; Meagan Hamblin, antigua técnica de investigación del Broad Institute; Miguel Alcantar, estudiante de posgrado del MIT; Allison Lopatkin, investigadora posdoctoral del IMES; Douglas McCloskey y Lars Schrubbers, del Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability; Sangeeta Satish y Amir Nili, ambos recién graduados de la Universidad de Boston; Bernhard Palsson, profesor de bioingeniería de la Universidad de California en San Diego; y Graham Walker, profesor de biología del MIT.
Aprendizaje automático de «caja blanca»
Collins y Walker llevan muchos años estudiando los mecanismos de acción de los antibióticos, y su trabajo ha demostrado que el tratamiento con antibióticos tiende a generar un gran estrés celular que impone enormes demandas energéticas a las células bacterianas. En el nuevo estudio, Collins y Yang decidieron recurrir al aprendizaje automático para investigar cómo sucede esto y cuáles son sus consecuencias.
Antes de iniciar sus modelos informáticos, los investigadores realizaron cientos de experimentos con E. coli. Trataron las bacterias con uno de tres antibióticos —ampicilina, ciprofloxacino o gentamicina— y, en cada experimento, añadieron también uno de unos 200 metabolitos distintos, entre ellos diversos aminoácidos, carbohidratos y nucleótidos (los componentes básicos del ADN). Para cada combinación de antibióticos y metabolitos, midieron los efectos sobre la supervivencia celular.
«Usamos un conjunto diverso de perturbaciones metabólicas para observar los efectos de alterar el metabolismo de los nucleótidos, el metabolismo de los aminoácidos y otros tipos de subredes metabólicas», afirma Yang. «Queríamos comprender a fondo qué vías metabólicas descritas por primera vez podrían ser importantes para entender cómo matan los antibióticos».
Muchos otros investigadores han utilizado modelos de aprendizaje automático para analizar datos de experimentos biológicos, entrenando un algoritmo para que genere predicciones a partir de datos experimentales. Sin embargo, estos modelos suelen ser de «caja negra»: no revelan los mecanismos que sustentan sus predicciones.
Para superar ese problema, el equipo del MIT adoptó un método novedoso que denomina aprendizaje automático de «caja blanca». En vez de introducir los datos directamente en un algoritmo de aprendizaje automático, primero los procesaron con un modelo informático a escala genómica del metabolismo de E. coli que había caracterizado el laboratorio de Palsson. Esto les permitió generar una serie de «estados metabólicos» descritos por los datos. Después introdujeron esos estados en un algoritmo de aprendizaje automático, que pudo identificar vínculos entre los distintos estados y los resultados del tratamiento con antibióticos.
Como los investigadores ya conocían las condiciones experimentales que producían cada estado, pudieron determinar qué vías metabólicas eran responsables de mayores niveles de muerte celular.
«Lo que demostramos aquí es que, al hacer que las simulaciones de la red interpreten primero los datos y luego que el algoritmo de aprendizaje automático construya un modelo predictivo de nuestros fenotipos de letalidad de los antibióticos, los elementos seleccionados por ese modelo predictivo se corresponden directamente con vías que hemos podido validar experimentalmente, lo cual es muy emocionante», afirma Yang.
Markus Covert, profesor asociado de bioingeniería de la Universidad de Stanford, afirma que el estudio es un paso importante para demostrar que el aprendizaje automático puede servir para descubrir los mecanismos biológicos que conectan las entradas con los resultados.
«La biología, especialmente en sus aplicaciones médicas, gira en torno a los mecanismos», afirma Covert, quien no participó en la investigación. «Se busca encontrar algo que pueda convertirse en un objetivo farmacológico. Para el biólogo típico, no ha tenido sentido encontrar este tipo de vínculos sin saber por qué están conectadas las entradas con los resultados».
Estrés metabólico
Este modelo permitió descubrir que el metabolismo de los nucleótidos, especialmente el de las purinas como la adenina, desempeña un papel clave en la capacidad de los antibióticos para matar células bacterianas. El tratamiento con antibióticos provoca estrés celular, que agota las reservas de nucleótidos de purina de las células. Los esfuerzos de las células por aumentar la producción de estos nucleótidos, necesarios para copiar el ADN, aceleran su metabolismo general y provocan la acumulación de subproductos metabólicos nocivos que pueden matarlas.
«Ahora creemos que, en respuesta a esta grave escasez de purinas, las células activan el metabolismo de las purinas para intentar compensarla. Pero este metabolismo consume mucha energía, por lo que amplifica el desequilibrio energético que las células ya están afrontando», afirma Yang.
Los hallazgos sugieren que podría ser posible potenciar los efectos de algunos antibióticos administrándolos junto con otros fármacos que estimulen la actividad metabólica. «Si logramos llevar las células a un estado de mayor estrés energético e inducirlas a activar más su metabolismo, esta podría ser una forma de potenciar los antibióticos», afirma Yang.
Según los investigadores, el método de modelado de «caja blanca» utilizado en este estudio también podría servir para investigar cómo afectan distintos tipos de fármacos a enfermedades como el cáncer, la diabetes o las enfermedades neurodegenerativas. Ahora utilizan un método similar para estudiar cómo la tuberculosis sobrevive al tratamiento con antibióticos y se vuelve resistente a los fármacos.
La investigación recibió financiación de la Agencia para la Reducción de Amenazas de Defensa, los Institutos Nacionales de Salud, la Novo Nordisk Foundation, el Paul G. Allen Frontiers Group, el Broad Institute del MIT y Harvard, y el Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering.
