Los expertos han previsto que la COVID-19 provocará la pérdida de entre 9-18 millones de personas en todo el mundo.
También ha causado un daño devastador en los medios de vida, la salud mental y la educación.
Dado que es probable que la pandemia afecte a la humanidad durante años, una vacuna universal - una que sea eficaz frente a todas las variantes actuales y futuras - podría ser revolucionaria.
Aunque esto puede resultar difícil, varios científicos creen que es posible.
Este artículo recoge opiniones directas de expertos en el desarrollo de vacunas.
El SARS-CoV-2, el virus responsable de la COVID-19, ha puesto el mundo patas arriba. Los expertos han previsto que causará la muerte de entre 9-18 millones de personas en todo el mundo. A ello se suma la destrucción de los medios de vida, la salud mental y la educación de innumerables personas. Es probable que la pandemia siga causando estragos durante muchos años, a pesar de la notable rapidez con la que se han desarrollado las vacunas. La situación no mejora con la aparición de nuevas variantes que se extienden por todo el mundo y que suponen una grave amenaza para el éxito de la vacunación y de los tratamientos que están por llegar.
Es difícil predecir la evolución futura del SARS-CoV-2. Muchos científicos creen que seguirá circulando en focos dispersos por todo el planeta, lo que significa que se volverá endémico en el mismo modo que la gripe. En este contexto, el número de infecciones se mantiene relativamente constante, con brotes ocasionales que corren el riesgo de convertirse en una pandemia. Mucho depende de qué proporción de la población mundial pueda vacunarse y de cuánto dura la inmunidad tras una infección natural o una vacunación.
A largo plazo, la mejor solución sería desarrollar una vacuna universal, es decir, una que ayude a proteger contra todas las variantes actuales del coronavirus y contra cualquier otra que surja en el futuro. Sin ella, el mundo corre el riesgo de sufrir pandemias recurrentes.
Dadas las dificultades encontradas para crear una vacuna universal contra la gripe, esto puede parecer una tarea muy ardua. Pero varios científicos creen que es posible a partir del rápido desarrollo de las vacunas contra el SARS-CoV-2.
De hecho, la COVID-19 es la tercera gran epidemia de enfermedad infecciosa desencadenada en las últimas dos décadas por un nuevo coronavirus que ha saltado de los animales a los humanos; las otras dos fueron el SARS y el MERS.
Para hacernos una idea de hasta qué punto ha avanzado una vacuna pan-coronavirus, hablamos con varios actores clave del sector. Ambos somos expertos en este ámbito, pero lo abordamos desde perspectivas muy distintas – Lara Marks es historiadora de la medicina, con interés en la biotecnología y las vacunas, mientras que Ankur Mutreja tiene experiencia en el seguimiento de brotes y en el desarrollo de vacunas contra enfermedades infecciosas. De nuestras conversaciones se desprende que existen varios candidatos prometedores a vacuna en el horizonte; incluso es posible que uno pueda desarrollarse para su uso en humanos en un plazo de 12 meses.
‘El santo grial’
Una de las primeras personas con las que hablamos fue Richard Hatchett, director ejecutivo de la Coalición para las Innovaciones en Preparación frente a Epidemias (Cepi). Creada en 2017, la Cepi es una alianza mundial de organizaciones públicas, privadas, filantrópicas y de la sociedad civil cuyo objetivo es reducir a 100 días el desarrollo de vacunas contra enfermedades infecciosas emergentes, es decir, un tercio del tiempo que se tardó con las primeras vacunas contra la COVID-19.
Con la vista puesta en un acceso equitativo a las vacunas para todos los países, en marzo de 2021 la Cepi anunció que recaudaría e invertiría 3.500 millones de US$ en investigación y desarrollo de vacunas para reforzar la preparación mundial frente a las pandemias, de los cuales 200 millones de US$ se han destinado a desarrollar una vacuna universal contra los coronavirus. Dicha vacuna ofrecería protección frente a una amplia gama de coronavirus, independientemente de sus variantes. Esto reduciría la necesidad de modificar la vacuna de forma periódica.
Hatchett describió estas vacunas como el “santo grial”. Pero sostuvo que podrían necesitarse años de inversión. Dijo: “Si quieres hacer crecer un árbol, lo mejor habría sido plantarlo hace 20 años. Y si no lo hiciste, lo siguiente mejor es plantarlo hoy”.
Cuando se le preguntó cuál sería la mejor vacuna para hacer frente al SARS-CoV-2 en el futuro, Hatchett respondió:
«Todavía no lo sabemos con exactitud. Esta es, evidentemente, nuestra primera experiencia con este virus, y lo hemos visto expandirse y desarrollarse con el tiempo … Seguimos recopilando datos y adquiriendo experiencia al respecto. Creo que debemos mostrar humildad sobre lo que sabemos actualmente y sobre lo que podremos llegar a saber. Solo tenemos que estar vigilantes.»
¿Por qué muta el SARS-CoV-2?
Ninguno de los científicos a los que entrevistamos se sorprendió al ver que el SARS-CoV-2 muta. Todos los virus mutan. Con frecuencia sufren cambios genéticos aleatorios porque la maquinaria de replicación del virus no es perfecta. Es algo parecido a un juego del “teléfono”, en el que los niños repiten lo que creen haber oído, cometiendo errores a lo largo del camino, de modo que el mensaje final es muy distinto del original. Cada vez que un virus desarrolla una o más mutaciones, se considera una “variante” del virus original.
El proceso de mutación ayuda a los virus a adaptarse y a sobrevivir a cualquier embate del sistema inmunitario del huésped, de la vacunación o del tratamiento farmacológico, así como a la competencia natural. Los virus cambian más deprisa cuando están sometidos a tales presiones.
Desde el inicio de la pandemia, los científicos vigilan las variaciones genéticas del SARS-CoV-2. Lo hacen secuenciando el ARN total (genoma) del virus recogido de muestras de pacientes. El genoma es el conjunto completo de instrucciones genéticas que un organismo necesita para funcionar y prosperar.
Los científicos chinos lograron secuenciar el primer genoma del SARS-CoV-2 apenas una semana después de que el primer paciente fuera hospitalizado por una neumonía inusual en Wuhan. Publicada por primera vez el 5 de enero de 2020, la secuencia reveló que el virus es un pariente cercano del SARS-CoV-1, un coronavirus humano que provocó un brote de una enfermedad respiratoria grave SARS que apareció por primera vez en China en 2002 y después se extendió a muchos otros países. También se parecía a un coronavirus similar al del SARS hallado en murciélagos.
Al tratarse de una cadena sencilla de ARN, el genoma del SARS-CoV-2 resultó ser el genoma más largo de cualquier virus de ARN conocido. Gracias a la secuenciación, los científicos pudieron identificar con rapidez los genes que contienen las instrucciones para la proteína de la espiga, la parte del virus que le ayuda a invadir las células humanas. Esta se convirtió en una diana importante para el desarrollo de la vacuna contra la COVID-19.
Los primeros datos de secuenciación del genoma sugerían que el SARS-CoV-2 mutaba mucho más lentamente que la mayoría de los demás virus de ARN: a la mitad de la velocidad del virus de la gripe y a una cuarta parte de la del VIH. Pero su tasa de mutación se ha acelerado con el tiempo, favorecida por el gran reservorio de personas infectadas y por las presiones selectivas.
No todas las mutaciones son malas noticias. En algunos casos debilitan el virus, y la variante desaparece sin dejar rastro. Pero en otros casos permiten que el virus entre con más facilidad en las células del huésped o que escape al sistema inmunitario con mayor eficacia, lo que hace que sea más difícil de prevenir y tratar.
Hasta ahora, han surgido cinco nuevas variantes de preocupación en el SARS-CoV-2. La primera (alfa) se detectó en el sudeste de Inglaterra en septiembre de 2020. Poco después se encontraron otras en Sudáfrica (beta), Brasil (gamma), India (delta) y Perú (lambda). Lo preocupante de estas nuevas variantes es que son más transmisibles, lo que las hace propagarse más rápido, lo que aumenta la probabilidad de reinfección y de un repunte de casos. Todos los virus de SARS-CoV-2 que existen hoy son una variación del original, y las nuevas variantes seguirán apareciendo.
Las investigaciones preliminares sugieren que la primera generación de vacunas ofrece cierta protección frente a las nuevas variantes, lo que ayuda a reducir la enfermedad grave y las hospitalizaciones. Sin embargo, es probable que pierdan eficacia con el tiempo a medida que el virus siga mutando y que la inmunidad adquirida por las personas, ya sea por vacunación o por infección natural, se debilite.
En busca de puntos débiles
En cuanto a una vacuna universal contra los coronavirus, la cuestión última, según Hatchett, es si existen puntos débiles «conservados en los coronavirus como familia vírica frente a los cuales se pueden desarrollar respuestas inmunitarias que te protejan eficazmente».
La cuestión clave al crear una vacuna universal es hasta qué punto debe abarcar su cobertura. Esto también nos lo señaló Andrew Ward del Scripps Research Institute de California. Según sus palabras:
«¿Debería ser el SARS-CoV-2 y sus variantes? ¿Debería ser el SARS-1 y el SARS-2? ¿Deberían abarcar todos los sarbecovirus [un subgrupo de los virus del SARS, entre los que el SARS-CoV-1 y el 2 son miembros destacados] o los virus similares al SARS? Eso se desconoce. Sabemos que los virus del SARS existen en murciélagos y pangolines, y nunca habían supuesto un problema tan grande como ahora. Pero es una de esas cosas: si no es realmente un problema, ¿nos ocupamos de ello e intentamos desplegar de forma proactiva programas de vacunación y vacunar a la gente o constituir reservas de vacunas?»
Crear una vacuna universal es en sí mismo un reto enorme. Por ejemplo, los científicos llevan años intentándolo, pero aún no han conseguido desarrollar una vacuna universal contra la gripe. Tampoco han logrado todavía crear una contra el VIH. En parte, esto se debe a que las proteínas de superficie presentes en estos virus cambian con frecuencia de aspecto, lo que dificulta que nuestro sistema inmunitario reconozca el virus.
Pero los científicos han logrado enormes avances en los últimos años en la comprensión de la interacción entre el sistema inmunitario y los virus que causan la gripe y el VIH. Ahora utilizan estos conocimientos para desarrollar una vacuna universal contra los coronavirus, que no cambian tan rápido.
Una larga historia de innovación en vacunas
Uno de los motivos de optimismo respecto a una vacuna universal contra los coronavirus es el éxito en el desarrollo de la vacuna contra el SARS-CoV-2. Elaborada en tiempo récord, la base de esta vacuna se sentó hace muchos años. Hasta la década de 1980, la mayoría de las vacunas se desarrollaban modificando un virus o una bacteria para que dejaran de ser peligrosos. Para ello se debilitaba o inactivaba el patógeno, de modo que pudiera inyectarse con seguridad y estimular una respuesta inmunitaria. Aunque este enfoque ha tenido un gran éxito en la protección frente a enfermedades como el sarampión, la polio, la rabia y la varicela, no demostró ser eficaz en todas las enfermedades.
En la década de 1980, la producción de vacunas estaba en la antesala de un cambio, impulsado por la aparición de la biotecnología. La primera aplicación exitosa de esta técnica se produjo en el desarrollo de una vacuna contra la hepatitis B, que se estima que causa más muertes en todo el mundo que la tuberculosis, el VIH o la malaria.
La primera vacuna contra la hepatitis B fue desarrollada por Maurice Hilleman en Merck. Aprobada en 1981, fue la primera vacuna que protegía contra un cáncer. La hepatitis B crónica es una de las principales causas del cáncer de hígado. De hecho, es solo por detrás del tabaco como carcinógeno humano. La novedad de la vacuna contra la hepatitis B fue que, en lugar de utilizar el virus completo de la hepatitis B, que era difícil de cultivar en laboratorio, empleaba únicamente una partícula de la cubierta superficial del virus. Esto supuso un gran avance para la tecnología de vacunas.
Otra vacuna que emplea partículas víricas es la del virus del papiloma humano (VPH), que causa el cáncer de cuello uterino, una enfermedad que mata a 260.000 mujeres al año en todo el mundo. Autorizada por primera vez en 2005, la vacuna contra el VPH tardó años en desarrollarse. Consiste en pequeñas proteínas que se parecen al exterior de cuatro tipos de VPH reales producidas en levadura.
Vacunas sintéticas
La tecnología de vacunas experimentó una nueva revolución tras el brote de la gripe porcina, que azotó el mundo durante 19 meses a partir de enero de 2009. La pandemia causó la muerte de entre 151.700 y 575.400 personas en todo el mundo. Causada por un virus de la gripe H1N1, la epidemia fue un importante recordatorio de la rapidez con la que pueden golpear las pandemias y del caos que pueden sembrar. También fue una lección provechosa para las empresas que desarrollaron cientos de millones de dosis de vacunas autorizadas para combatir la pandemia. Aunque se logró en apenas seis meses, un récord histórico, no fue lo bastante rápido: para entonces, el pico de infecciones ya había pasado.
Parte del retraso se debió al tiempo que se tardaba en cultivar suficiente virus en huevos o en células de mamífero cultivadas. Otro método, que utilizaba la ingeniería genética para producir el virus, resultó mucho más rápido, pero se vio obstaculizado por los obstáculos regulatorios. Decididos a acelerar la disponibilidad de vacunas para futuras pandemias, a partir de 2011, los expertos en vacunas pusieron en marcha una nueva estrategia que aprovechaba los avances en genómica y el intercambio abierto de datos de secuencias electrónicas. Junto con una nueva capacidad para sintetizar genes, estas herramientas dieron a los científicos el poder de diseñar segmentos genómicos de un virus para preparar vacunas que entrenen al organismo para reconocer y atacar un virus real si lo infectara.
Lo más importante es que el nuevo enfoque sintético alejó el desarrollo de vacunas del lento proceso de aislar y transportar virus entre distintos centros y después cultivarlos a gran escala. Bastaba con descargar de internet los datos de secuencia pertinentes y sintetizar los genes adecuados para generar los componentes virales necesarios y comenzar el desarrollo de la vacuna. La rapidez no fue la única ventaja del nuevo método. También redujo cualquier posible riesgo biológico asociado a la fabricación de la vacuna.
También se prestó atención a hacer más eficiente el proceso de ensayos. Normalmente, esta es la fase más lenta del desarrollo de una vacuna, y sus ensayos suelen tardar años en completarse. Primero se llevan a cabo ensayos en animales para evaluar la seguridad, la intensidad de la respuesta inmunitaria estimulada y la eficacia protectora del candidato a vacuna. Una vez superada esta fase, se prueba en humanos.
Los ensayos clínicos en humanos se realizan en tres fases, con un número creciente de personas y costes cada vez mayores. Una forma de reducir el tiempo necesario y los costes fue aprovechar los nuevos biomarcadores. Estos ofrecían un medio para medir tanto los procesos normales como los patológicos, así como las respuestas a un fármaco. Tales biomarcadores hicieron posible determinar la toxicidad y la eficacia de un candidato mucho antes en el proceso de ensayo clínico y realizar múltiples ensayos en paralelo sin renunciar a la seguridad.
En 2011, un grupo de científicos de las empresas Novartis y Synthetic Genomics, así como del Instituto Craig Venter (una organización de investigación sin ánimo de lucro), demostró que podía desarrollar un candidato a vacuna en cuestión de días.
Este enfoque se puso a prueba por primera vez con éxito en marzo de 2013, cuando las autoridades sanitarias chinas informaron de que una nueva cepa de gripe aviar había infectado a tres personas. En apenas una semana desde que accedieron a la secuencia del genoma del virus, el equipo de Novartis, dirigido por Rino Rappoli, logró crear una vacuna totalmente sintética basada en ARN lista para los ensayos preclínicos, que resultó segura y provocó una buena respuesta inmunitaria.
Marcando el paso de lo que Rappouli denomina «vacunas analógicas» a «vacunas digitales», el trabajo de 2013 sirvió de modelo cuando la COVID-19 fue declarada pandemia el 11 de marzo de 2020. La primera dosis del candidato a vacuna contra la COVID-19, desarrollado por Moderna, estaba lista para la fase I de ensayos en humanos a más tardar el 16 de marzo de 2020. Poco después se incorporaron al proceso de desarrollo muchos otros candidatos a vacuna.
Nuevos conocimientos
Lo que también impulsó el avance de las primeras vacunas contra la COVID-19 fue la explosión de conocimientos sobre la estructura atómica de las proteínas presentes en la superficie de los virus y de los anticuerpos que se unían a ellas. Según Ward, esto se vio muy favorecido por los avances en la microscopía crioelectrónica, que, como él afirma, «abrió la puerta al VIH y a otros patógenos». Con esta técnica, Ward y sus colegas descubrieron que los coronavirus penetraban y se fusionaban con las células humanas con la ayuda de un pequeño bucle de aminoácidos, llamado S-2P, situado en la parte superior de sus proteínas de la espiga. Esto sentó una base importante para la creación de las vacunas contra la COVID-19.
Otro avance decisivo fue el descubrimiento de los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs). Aislados por primera vez a comienzos de la década de 1990 en el suero de personas que vivían con VIH-1, estos anticuerpos solo aparecen en algunas personas tras años de infección. Tales anticuerpos tienen la ventaja de que pueden neutralizar múltiples cepas diversas del virus de una sola vez.
Encontrar los bNAbs abrió de forma decisiva una nueva vía para el diseño de vacunas. En particular, ofrecía la posibilidad de crear una vacuna universal contra la gripe y también una vacuna contra el VIH, algo que hasta ahora ha sido difícil porque muta muy rápido. Varios grupos ya habían avanzado en este campo antes de que llegara la COVID-19, y pronto lo reorientaron hacia los coronavirus. Su objetivo era crear una vacuna que estimulara la producción de bNAbs dirigidos contra el dominio de unión al receptor (RBD) situado en la proteína de la espiga del coronavirus.
Un enfoque, que nos explicó Barton Haynes, inmunólogo de la Universidad de Duke, consiste en unir pequeños fragmentos del RBD, procedentes de múltiples coronavirus, a una nanopartícula proteica para utilizarla como candidata a vacuna. Lo más prometedor es que se demostró en monos que no solo bloqueaba el SARS-CoV-2 y sus nuevas variantes preocupantes, sino también el SARS-CoV-1 y un grupo de coronavirus de murciélagos que podrían transmitirse a los humanos en el futuro.
Otra posible vacuna nos la describió Pamela Bjorkman, una inmunóloga estructural en el Caltech. Su equipo lo desarrolló a partir de una plataforma de partículas virales ideada por primera vez en la Universidad de Oxford, en 2016. Ella dijo:
"Mi laboratorio se dedica realmente a la biología estructural, lo que significa que estudiamos las estructuras tridimensionales de las dianas del sistema inmunitario, que suelen ser las espículas que sobresalen del virus. Así, los coronavirus tienen las famosas espículas, y también el VIH y la gripe.
Una de las cosas que hemos intentado hacer [para una vacuna] es crear una nanopartícula, una pequeña esfera que parece un balón de fútbol en miniatura. Y unir fragmentos de la espícula a ella mediante una tecnología muy sencilla que se desarrolló en la Universidad de Oxford."
Su vacuna presenta muchos fragmentos diferentes del RBD, procedentes de una variedad de coronavirus animales, injertados en pequeñas proteínas unidas a un andamiaje de nanopartículas. Las pruebas en ratones demostraron que una única dosis de la vacuna podía neutralizar múltiples coronavirus humanos y animales, incluidos algunos que no se incluyeron en el diseño de la vacuna.
Según nuestra entrevista con Jonathan Heeney, patólogo comparado de la Universidad de Cambridge, su grupo también ha desarrollado una vacuna prometedora de amplia cobertura contra los coronavirus. Basándose en un cribado detallado de la estructura del virus, han sintetizado construcciones de ADN para incorporarlas a plataformas de vacunas convencionales y a la tecnología más reciente de vacunas de ARNm.
El vector está diseñado específicamente para no desencadenar respuestas hiperinflamatorias involuntarias, que a veces pueden poner en riesgo la vida. En estudios con animales, su candidata proporcionó protección contra una variedad de sarbecovirus, que incluyen el SARS-CoV-1, el SARS-CoV-2 y muchos coronavirus de murciélagos.
Los tres enfoques descritos aún no se han probado en humanos. La candidata de Cambridge está previsto que entre en los ensayos de fase 1 en otoño, y la de la Universidad de Duke también se acerca a ese hito. Tanto la candidata de Cambridge como la de Caltech tienen el atractivo de que pueden producirse como un polvo termoestable y liofilizado. Esto facilitará mucho su almacenamiento y distribución en comparación con las vacunas de ARNm actuales (Moderna y Pfizer). También abaratará considerablemente la producción, lo que es fundamental para garantizar un acceso equitativo a la vacuna en todo el mundo y para controlar la pandemia.
Nuevas pandemias
Si bien los científicos disponen de las herramientas para desarrollar una vacuna panacoronavirus en un año, su creación no supondría el final de la historia. El aumento de la densidad de población, la movilidad humana y el cambio ecológico significa que el mundo seguirá enfrentándose a la amenaza de nuevas pandemias.
Afrontar este desafío requerirá un alto grado de vigilancia ante brotes, voluntad política y cooperación internacional, así como una inversión continuada en el desarrollo de vacunas mucho más allá del final de la pandemia de COVID-19. Como la OMS lo expresó en septiembre de 2020: “una pandemia mundial requiere un esfuerzo mundial para ponerle fin; ninguno de nosotros estará a salvo hasta que todos lo estemos”.
El acceso a las vacunas es también solo uno de los pilares necesarios para combatir las pandemias. Lo que el SARS-CoV-2 también nos ha enseñado es la importancia de la secuenciación genómica rápida sobre el terreno, en primera línea, para detectar con prontitud las amenazas emergentes. Como sostiene Hatchett, la clave para reducir radicalmente el riesgo de epidemias y pandemias en el mundo es “una detección más temprana, una secuenciación más temprana y respuestas de salud pública más tempranas y mejor adaptadas”.
