Los antibióticos son una parte importante de la atención sanitaria moderna, pero pueden dañar las bacterias beneficiosas de nuestro intestino.
Ingenieros del MIT han encontrado una forma de evitarlo mediante una bacteria modificada.
Esta protege las bacterias intestinales y permite que los antibióticos sigan circulando por el torrente sanguíneo.
Los antibióticos son medicamentos que salvan vidas, pero también pueden dañar los microbios beneficiosos que habitan en el intestino humano. Tras un tratamiento con antibióticos, algunos pacientes corren el riesgo de desarrollar inflamación o infecciones oportunistas como Clostridioides difficile. El uso indiscriminado de antibióticos contra los microbios intestinales también puede contribuir a la propagación de la resistencia a estos fármacos.
En un esfuerzo por reducir esos riesgos, ingenieros del MIT han desarrollado una nueva forma de ayudar a proteger la flora natural del aparato digestivo humano. Tomaron una cepa de bacterias segura para el consumo humano y la modificaron para que produjera de forma segura una enzima que descompone una clase de antibióticos llamados betalactámicos. Entre ellos se encuentran la ampicilina, la amoxicilina y otros fármacos de uso común.
En un estudio con ratones, los investigadores descubrieron que, cuando este «bioterapéutico vivo» se administra junto con antibióticos, protege la microbiota intestinal y permite que los niveles de antibióticos que circulan por el torrente sanguíneo sigan siendo altos.
«Este trabajo demuestra que la biología sintética puede aprovecharse para crear una nueva clase de terapias modificadas que reduzcan los efectos adversos de los antibióticos», afirma James Collins, profesor Termeer de Ingeniería y Ciencias Médicas en el Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) del MIT y en el Departamento de Ingeniería Biológica, y autor principal del nuevo estudio.
Andres Cubillos-Ruiz, doctorado en 2015, científico investigador del IMES y del Instituto Wyss de Ingeniería Inspirada en la Biología de la Universidad de Harvard, es el autor principal del artículo, que se publica hoy en Nature Biomedical Engineering. Entre los demás autores figuran los estudiantes de posgrado del MIT Miguel Alcantar y Pablo Cardenas, la científica del equipo del Instituto Wyss Nina Donghia y el científico investigador del Broad Institute Julian Avila-Pacheco.
Cómo proteger el intestino
En las últimas dos décadas, las investigaciones han revelado que los microbios del intestino humano desempeñan funciones importantes no solo en el metabolismo, sino también en el funcionamiento del sistema inmunitario y del sistema nervioso.
«A lo largo de la vida, estos microbios intestinales forman una comunidad muy diversa que cumple funciones importantes en el organismo», afirma Cubillos-Ruiz. «El problema surge cuando intervenciones como los medicamentos o ciertos tipos de dieta afectan a la composición de la microbiota y generan un estado alterado llamado disbiosis. Algunos grupos microbianos desaparecen y aumenta la actividad metabólica de otros. Este desequilibrio puede provocar diversos problemas de salud».
Una complicación importante que puede producirse es la infección por C. difficile, un microbio que suele vivir en el intestino, pero que normalmente no causa daño. Sin embargo, cuando los antibióticos eliminan las cepas que compiten con C. difficile, estas bacterias pueden proliferar y causar diarrea y colitis. C. difficile infecta a unas 500.000 personas al año en Estados Unidos y causa alrededor de 15.000 muertes.
A veces, los médicos recetan probióticos (mezclas de bacterias beneficiosas) a quienes toman antibióticos, pero esos probióticos también suelen ser sensibles a los antibióticos y no reproducen por completo la microbiota nativa del intestino.
«Los probióticos convencionales no se comparan con la diversidad de los microbios nativos», afirma Cubillos-Ruiz. «No pueden cumplir las mismas funciones que los microbios nativos que has cultivado a lo largo de la vida».
Para proteger la microbiota de los antibióticos, los investigadores decidieron utilizar bacterias modificadas. Modificaron una cepa de bacterias llamada Lactococcus lactis, que normalmente se utiliza en la producción de queso, para que liberara una enzima que descompone los antibióticos betalactámicos. Estos fármacos representan cerca del 60 % de los antibióticos recetados en Estados Unidos.
Cuando estas bacterias se administran por vía oral, colonizan transitoriamente los intestinos, donde secretan la enzima llamada betalactamasa. Esta enzima descompone los antibióticos que llegan al tracto intestinal. Cuando los antibióticos se administran por vía oral, los fármacos pasan al torrente sanguíneo principalmente desde el estómago, por lo que pueden seguir circulando por el organismo en concentraciones altas. Este enfoque también podría utilizarse junto con antibióticos inyectables, que también acaban llegando al intestino. Una vez cumplida su función, las bacterias modificadas se excretan a través del aparato digestivo.
El uso de bacterias modificadas que degradan antibióticos plantea requisitos de seguridad específicos: las enzimas betalactamasas confieren resistencia a los antibióticos a las células que las albergan, y sus genes pueden propagarse fácilmente entre distintas bacterias. Para abordar este problema, los investigadores recurrieron a la biología sintética para recodificar la forma en que la bacteria sintetiza la enzima. Dividieron el gen de la betalactamasa en dos fragmentos, cada uno de los cuales codifica una parte de la enzima. Estos segmentos genéticos se encuentran en fragmentos distintos de ADN, lo que hace muy improbable que ambos se transfieran a otra célula bacteriana.
Estos fragmentos de betalactamasa salen de la célula y se vuelven a ensamblar en el exterior, restaurando la función enzimática. Como la betalactamasa ahora puede difundirse libremente en el entorno, su actividad se convierte en un «bien público» para las comunidades bacterianas intestinales. Esto impide que las células modificadas obtengan una ventaja sobre los microbios nativos del intestino.
«Nuestra estrategia de biocontención permite llevar enzimas que degradan antibióticos al intestino sin riesgo de transferencia horizontal de genes a otras bacterias ni de que el bioterapéutico vivo adquiera una ventaja competitiva adicional», afirma Cubillos-Ruiz.
Mantener la diversidad microbiana
Para poner a prueba su enfoque, los investigadores administraron a los ratones dos dosis orales de las bacterias modificadas por cada inyección de ampicilina. Las bacterias modificadas llegaron al intestino y empezaron a liberar betalactamasa. Los investigadores descubrieron que, en esos ratones, la cantidad de ampicilina que circulaba por el torrente sanguíneo era tan alta como en los ratones que no recibieron las bacterias modificadas.
En el intestino, los ratones que recibieron las bacterias modificadas mantuvieron una diversidad microbiana mucho mayor que los que recibieron solo antibióticos. En estos últimos, la diversidad microbiana disminuyó drásticamente tras recibir ampicilina. Además, ninguno de los ratones que recibió las bacterias modificadas desarrolló infecciones oportunistas por C. difficile, mientras que todos los ratones que recibieron solo antibióticos presentaron niveles elevados de C. difficile en el intestino.
«Esto demuestra claramente que este enfoque puede proteger la microbiota intestinal y, al mismo tiempo, preservar la eficacia del antibiótico, ya que no se modifican sus niveles en el torrente sanguíneo», afirma Cubillos-Ruiz.
Los investigadores también descubrieron que eliminar la presión evolutiva del tratamiento con antibióticos reducía mucho la probabilidad de que los microbios intestinales desarrollaran resistencia a los antibióticos después del tratamiento. En cambio, sí encontraron muchos genes de resistencia a los antibióticos en los microbios que sobrevivieron en los ratones que recibieron antibióticos, pero no las bacterias modificadas. Esos genes pueden transmitirse a bacterias dañinas, lo que agrava el problema de la resistencia a los antibióticos.
Los investigadores planean empezar a desarrollar una versión del tratamiento que pueda probarse en personas con alto riesgo de desarrollar enfermedades agudas derivadas de la disbiosis intestinal inducida por antibióticos. Esperan que, con el tiempo, pueda utilizarse para proteger a cualquier persona que necesite tomar antibióticos para tratar infecciones fuera del intestino.
«Si no hace falta que el antibiótico actúe en el intestino, hay que proteger la microbiota. Es parecido a cuando te hacen una radiografía: llevas un delantal de plomo para proteger el resto del cuerpo de la radiación ionizante», afirma Cubillos-Ruiz. «Ninguna intervención anterior podía ofrecer este nivel de protección. Con nuestra nueva tecnología podemos hacer que los antibióticos sean más seguros al preservar los microbios intestinales beneficiosos y reducir las posibilidades de que surjan nuevas variantes resistentes a los antibióticos».
La investigación recibió financiación de la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa, el Paul G. Allen Frontiers Group, el Instituto Wyss y una beca de investigación para posgrado de la Fundación Nacional de Ciencias.
