El ajolote es una salamandra acuática conocida por regenerar partes de su cuerpo; en 1964, los investigadores observaron que podía regenerar partes del cerebro.
Un estudio reciente arroja luz sobre este proceso.
Examinar los genes y los tipos de células que permiten a los ajolotes lograr una regeneración casi perfecta podría ser clave para mejorar los tratamientos y liberar el potencial de regeneración en los seres humanos.
El ajolote (Ambystoma mexicanum) es una salamandra acuática conocida por su capacidad para regenerar la médula espinal, el corazón y las extremidades. Estos anfibios también producen fácilmente neuronas nuevas a lo largo de toda su vida. En 1964, los investigadores observaron que los ajolotes adultos podían regenerar partes del cerebro, incluso si se les extirpaba por completo una gran sección. Sin embargo, un estudio descubrió que la regeneración cerebral del ajolote tiene una capacidad limitada para reconstruir la estructura original del tejido.
Entonces, ¿con qué grado de perfección pueden los ajolotes regenerar el cerebro tras una lesión?
Como investigadora que estudia la regeneración a nivel celular, mis colegas y yo, del laboratorio Treutlein de ETH Zúrich y del laboratorio Tanaka del Instituto de Patología Molecular de Viena, nos preguntamos si los ajolotes pueden regenerar todos los distintos tipos de células de su cerebro, incluidas las conexiones que enlazan una región cerebral con otra. En nuestro estudio publicado recientemente, creamos un atlas de las células que componen una parte del cerebro del ajolote, que arroja luz tanto sobre la forma en que se regenera como sobre la evolución cerebral entre especies.
¿Por qué estudiar las células?
Los distintos tipos de células cumplen funciones diferentes. Pueden especializarse en determinados papeles porque cada tipo expresa genes distintos. Entender qué tipos de células hay en el cerebro y qué hacen ayuda a aclarar el panorama general de su funcionamiento. También permite a los investigadores comparar especies a lo largo de la evolución e intentar encontrar tendencias biológicas entre ellas.
Una forma de entender qué células expresan determinados genes consiste en utilizar una técnica llamada secuenciación de ARN de célula única (scRNA-seq). Esta herramienta permite a los investigadores contar el número de genes activos en cada célula de una muestra determinada. Así se obtiene una «instantánea» de la actividad de cada célula en el momento de su recolección.
Esta herramienta ha sido fundamental para entender los tipos de células que existen en el cerebro de los animales. Los científicos han utilizado la scRNA-seq en peces, reptiles, ratones e incluso en seres humanos. Pero faltaba una pieza importante del rompecabezas de la evolución cerebral: los anfibios.
Cartografiar el cerebro del ajolote
Nuestro equipo decidió centrarse en el telencéfalo del ajolote. En los seres humanos, el telencéfalo es la división más grande del cerebro e incluye una región llamada neocorteza, que desempeña un papel clave en el comportamiento y la cognición de los animales. A lo largo de la evolución reciente, la neocorteza ha aumentado enormemente de tamaño en comparación con otras regiones cerebrales. Del mismo modo, los tipos de células que componen el telencéfalo en su conjunto se han diversificado considerablemente y han ganado complejidad con el tiempo, lo que convierte a esta región en un área de estudio fascinante.
Utilizamos la scRNA-seq para identificar los distintos tipos de células que componen el telencéfalo del ajolote, incluidos diferentes tipos de neuronas y células progenitoras, es decir, células capaces de dividirse para producir más células iguales o de convertirse en otros tipos celulares. Identificamos qué genes están activos cuando las células progenitoras se convierten en neuronas, y descubrimos que muchas pasan por un tipo celular intermedio llamado neuroblasto —cuya existencia en los ajolotes se desconocía hasta entonces— antes de convertirse en neuronas maduras.
A continuación, pusimos a prueba la capacidad regenerativa del ajolote extirpando una sección de su telencéfalo. Mediante un método especializado de scRNA-seq, pudimos capturar y secuenciar todas las células nuevas en distintas etapas de la regeneración, desde una hasta 12 semanas después de la lesión. Finalmente, descubrimos que todos los tipos celulares extirpados se habían restablecido por completo.
Observamos que la regeneración cerebral se produce en tres fases principales. La primera comienza con un rápido aumento del número de células progenitoras, y una pequeña fracción de estas activa un proceso de cicatrización. En la segunda fase, las células progenitoras empiezan a diferenciarse en neuroblastos. Por último, en la tercera fase, los neuroblastos se diferencian en los mismos tipos de neuronas que se habían perdido originalmente.
Sorprendentemente, también observamos que las conexiones neuronales seccionadas entre la zona extirpada y otras áreas del cerebro se habían restablecido. Esta reconexión indica que la zona regenerada también había recuperado su función original.
Los anfibios y el cerebro humano
Incorporar a los anfibios al rompecabezas evolutivo permite a los investigadores inferir cómo han cambiado con el tiempo el cerebro y sus tipos celulares, así como cuáles son los mecanismos que intervienen en la regeneración.
Al comparar nuestros datos sobre el ajolote con los de otras especies, descubrimos que las células de su telencéfalo presentan una gran similitud con el hipocampo, la región cerebral implicada en la formación de la memoria, y con la corteza olfativa, la región cerebral relacionada con el sentido del olfato. También encontramos algunas similitudes entre un tipo de célula del ajolote y la neocorteza, el área cerebral asociada en los seres humanos con la percepción, el pensamiento y el razonamiento espacial. Estas similitudes indican que estas áreas cerebrales podrían haberse conservado evolutivamente, es decir, haber mantenido características comparables a lo largo de la evolución, y que la neocorteza de los mamíferos podría tener un tipo celular ancestral en el telencéfalo de los anfibios.
Aunque nuestro estudio arroja luz sobre el proceso de regeneración cerebral, incluidos los genes que intervienen y la forma en que las células acaban convirtiéndose en neuronas, aún desconocemos qué señales externas inician este proceso. Además, no sabemos si los procesos que identificamos siguen siendo accesibles para animales que evolucionaron más tarde, como los ratones o los seres humanos.
Pero no estamos resolviendo a solas el rompecabezas de la evolución cerebral. El laboratorio Tosches de la Universidad de Columbia investigó la diversidad de tipos celulares en otra especie de salamandra, Pleurodeles waltl, mientras que el laboratorio Fei de la Academia de Ciencias Médicas de Guangdong, en China, y sus colaboradores de la empresa de ciencias de la vida BGI estudiaron cómo están distribuidos espacialmente los tipos celulares en el prosencéfalo del ajolote.
Identificar todos los tipos celulares del cerebro del ajolote también ayuda a abrir camino a investigaciones innovadoras en medicina regenerativa. Los cerebros de ratones y seres humanos han perdido en gran medida su capacidad de repararse o regenerarse. Las intervenciones médicas para las lesiones cerebrales graves se centran actualmente en tratamientos farmacológicos y con células madre para estimular o promover la reparación. Examinar los genes y los tipos celulares que permiten a los ajolotes lograr una regeneración casi perfecta podría ser clave para mejorar los tratamientos de las lesiones graves y liberar el potencial de regeneración en los seres humanos.
