La teoría de Alois Alzheimer según la cual las placas –agregados insolubles de la proteína beta-amiloide que se encuentran en el cerebro– son la causa de la enfermedad de Alzheimer sigue vigente más de 100 años después de su descubrimiento.
Sin embargo, los investigadores del sector consideran que esta teoría no explica por qué la presencia de placas no siempre provoca síntomas neurológicos.
Ni por qué los ensayos clínicos con fármacos que reducen estas placas han resultado, en gran medida, infructuosos.
Recientemente investigaron si la cantidad de placas en el cerebro o la cantidad de amiloide beta 42 soluble que permanece es más importante para la progresión de la enfermedad en personas con predisposición genética al Alzheimer.
Quienes presentaban niveles elevados de amiloide beta 42 en su líquido cefalorraquídeo (el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal) estaban protegidos y su cognición se conservó durante el periodo de estudio, según muestran sus hallazgos.
Esto podría ser clave para tratar el Alzheimer y otras enfermedades de agregación proteica, como el Parkinson y la enfermedad de la neurona motora, according to los investigadores.
En 1906, Alois Alzheimer, psiquiatra y neuroanatomista, informó de “un proceso patológico grave y peculiar de la corteza cerebral” ante un grupo de psiquiatras en Tubinga (Alemania). Se trataba de una mujer de 50 años que sufría pérdida de memoria, delirios, alucinaciones, agresividad y confusión; todos estos síntomas empeoraron hasta su prematura muerte cinco años después.
En la autopsia, Alzheimer observó placas distintivas en su cerebro. Estas placas –agregados de la proteína beta-amiloide– siguen considerándose la causa de la enfermedad de Alzheimer.
Sin embargo, esta teoría presenta dos problemas importantes. En primer lugar, no explica por qué muchas personas (incluso ancianas) tienen placas en el cerebro sin ningún síntoma neurológico, como la pérdida de memoria. En segundo lugar, los ensayos clínicos de fármacos que reducen estas placas no han tenido éxito, con una excepción reciente, pero de ello hablaremos más adelante.
Cuando la proteína beta-amiloide se acumula en forma de placas (agregados insolubles), se consume y se pierde la forma soluble original de la proteína, que desempeña funciones importantes en el cerebro. Algunos estudios han demostrado que niveles reducidos de beta-amiloide soluble, denominado amiloide beta 42, han provocado peores resultados clínicos en los pacientes.
En un reciente estudio, publicado en la Journal of Alzheimer’s Disease, investigamos si es más importante para la progresión de la enfermedad de Alzheimer la cantidad de placas en el cerebro o la cantidad de amiloide beta 42 que permanece.
Para responder a esta pregunta, estudiamos datos de un grupo de personas que tienen una mutación genética hereditaria poco frecuente que les predispone a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Los participantes procedían de la Dominantly Inherited Alzheimer Network de estudios de cohortes.
Descubrimos que la disminución del amiloide beta 42 (la versión funcional de la beta-amiloide) es más perjudicial que la cantidad de placas (los agregados insolubles de beta-amiloide).
Los participantes tuvieron un seguimiento medio de tres años y observamos que quienes presentaban niveles elevados de amiloide beta 42 en su líquido cefalorraquídeo (el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal) estaban protegidos y su cognición se conservó durante el periodo de estudio. Esto coincide con numerosos estudios que han demostrado funciones importantes del amiloide beta 42 en la memoria y la cognición.
También es relevante porque estudiamos personas con la mutación genética que desarrollan la enfermedad de Alzheimer, un grupo que se considera el que aporta las pruebas más sólidas a favor de la idea de que las placas de beta-amiloide son perjudiciales. Sin embargo, incluso en este grupo, quienes presentaban niveles más altos de amiloide beta 42 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mantuvieron una cognición normal, independientemente de la cantidad de placas en su cerebro.
También cabe mencionar que, en algunas formas raras y hereditarias de la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, en portadores de la denominada mutación del gen de Osaka o mutación Arctic), las personas pueden desarrollar demencia con niveles bajos de amiloide beta 42 y sin placas detectables. Esto sugiere que las placas no son la causa de su demencia, pero sí podrían serlo los niveles bajos de amiloide beta 42.
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Lecanemab: la excepción reciente
¿Cómo afectarán nuestros hallazgos al desarrollo de fármacos y a los ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer? Hasta el reciente ensayo con lecanemab, un fármaco de tipo anticuerpo que reduce las placas, todos los ensayos farmacológicos contra la enfermedad de Alzheimer han fracasado.
Algunos fármacos se diseñaron para reducir los niveles de amiloide beta 42, partiendo de la premisa de que, si se reducen los niveles de la proteína normal, los pacientes acumularán menos placas. Por desgracia, estos fármacos hacían que el estado del paciente empeorara.
Recientemente se ha informado de que lecanemab tiene un efecto pequeño pero significativo en la reducción del deterioro cognitivo. Según estudios previos, este fármaco aumenta los niveles de amiloide beta 42 en el LCR. Esto, de nuevo, coincide con nuestra hipótesis, a saber, que el aumento de la proteína amiloide normal puede resultar beneficioso.
Sabremos más cuando se publiquen los resultados del ensayo con lecanemab. Por ahora, lo único que tenemos es un comunicado de prensa de los fabricantes del fármaco.
Creemos que será importante que los futuros ensayos se centren en los niveles de amiloide beta 42 y en si es beneficioso aumentar y restaurar sus niveles a valores normales, en lugar de dirigirse a eliminarla. Esto podría lograrse mediante proteínas similares al amiloide beta 42 (los llamados «análogos proteicos»), pero que se agregan menos que las naturales.
Este enfoque de sustitución activa de proteínas podría convertirse en una vía prometedora de tratamiento para el Alzheimer y otras enfermedades de agregación proteica, como el Parkinson y la enfermedad de la neurona motora.
