El proceso que permite que nuestro cerebro aprenda y genere nuevos recuerdos también conduce a la degeneración a medida que envejecemos, según un nuevo estudio de investigadores del MIT.
El hallazgo, descrito en un artículo publicado hoy en la revista Cell, podría ayudar finalmente a los investigadores a desarrollar nuevos enfoques para prevenir el deterioro cognitivo en trastornos como la enfermedad de Alzheimer.
Cada vez que aprendemos algo nuevo, nuestras células cerebrales rompen su ADN, lo que causa daños que las neuronas deben reparar de inmediato, según Li-Huei Tsai, profesora Picower de Neurociencia y directora del Picower Institute for Learning and Memory del MIT.
Este proceso es esencial para el aprendizaje y la memoria. «Las células rompen fisiológicamente su ADN para permitir que se expresen ciertos genes importantes», afirma Tsai. «En el caso de las neuronas, necesitan romper su ADN para permitir la expresión de genes de respuesta temprana, que, en última instancia, abren el camino al programa de transcripción que sustenta el aprendizaje y la memoria, así como muchos otros comportamientos».
Reparación más lenta del ADN
Sin embargo, a medida que envejecemos, la capacidad de nuestras células para reparar estos daños en el ADN se debilita, lo que conduce a la degeneración, afirma Tsai. «Cuando somos jóvenes, nuestro cerebro crea roturas en el ADN al aprender cosas nuevas, pero nuestras células están totalmente a la altura de la tarea y pueden reparar rápidamente los daños para mantener la funcionalidad del sistema», afirma Tsai. «Pero con el envejecimiento, y particularmente con algunas afecciones genéticas, la eficiencia del sistema de reparación del ADN se ve comprometida, lo que provoca la acumulación de daños; a nuestro juicio, esto podría ser muy perjudicial».
En investigaciones anteriores sobre la enfermedad de Alzheimer en ratones, los investigadores descubrieron que, incluso en la fase presintomática del trastorno, las neuronas de la región del hipocampo contienen un gran número de lesiones en el ADN, conocidas como roturas de doble cadena.
Para determinar cómo y por qué se generan estas roturas de doble cadena y qué genes se ven afectados por ellas, los investigadores empezaron a estudiar qué ocurriría si provocaban ese tipo de daño en las neuronas. Aplicaron a las neuronas un agente tóxico conocido por inducir roturas de doble cadena y luego extrajeron el ARN de las células para secuenciarlo.
Descubrieron que, de los 700 genes que mostraron cambios como consecuencia de este daño, la gran mayoría presentaba niveles de expresión reducidos, como se esperaba. Sin embargo, para sorpresa de los investigadores, 12 genes —conocidos por responder rápidamente a la estimulación neuronal, por ejemplo, ante una nueva experiencia sensorial— mostraron niveles de expresión más altos después de las roturas de doble cadena.
Para determinar si estas roturas se producen de forma natural durante la estimulación neuronal, los investigadores trataron luego las neuronas con una sustancia que fortalece las sinapsis de manera similar a la exposición a una nueva experiencia.
«Efectivamente, descubrimos que el tratamiento aumentó muy rápidamente la expresión de esos genes de respuesta temprana, pero también provocó roturas de doble cadena en el ADN», afirma Tsai.
Lo bueno y lo malo
En estudios posteriores, los investigadores pudieron confirmar que una enzima conocida como topoisomerasa IIβ es responsable de las roturas del ADN en respuesta a la estimulación, según el autor principal del artículo, Ram Madabhushi, investigador posdoctoral en el laboratorio de Tsai.
«Al reducir la actividad de esta enzima, descubrimos que disminuían tanto la formación de roturas de doble cadena como la expresión de los genes de respuesta temprana», afirma Madabhushi.
Por último, los investigadores intentaron determinar por qué los genes necesitan un mecanismo tan drástico para poder expresarse. Mediante análisis computacional, estudiaron las secuencias de ADN cercanas a estos genes y descubrieron que estaban enriquecidas en un motivo, o patrón de secuencia, de unión a una proteína llamada CTCF. Se sabe que esta proteína «arquitectónica» crea bucles o curvas en el ADN.
En los genes de respuesta temprana, las curvas creadas por esta proteína actúan como una barrera que impide que distintos elementos del ADN interactúen entre sí, un paso crucial para la expresión de los genes.
Las roturas de doble cadena creadas por las células les permiten derribar esta barrera y posibilitan la expresión de los genes de respuesta temprana, afirma Tsai.
«Así pues, aunque la opinión convencional sostiene que las lesiones en el ADN son muy perjudiciales —ya que estos “daños” pueden ser mutagénicos y, a veces, provocar cáncer—, resulta que estas roturas forman parte de la función fisiológica de la célula», afirma Tsai.
Investigaciones anteriores han demostrado que la expresión de los genes implicados en el aprendizaje y la memoria disminuye con la edad. Por ello, los investigadores planean ahora realizar más estudios para determinar cómo cambia con la edad el sistema de reparación del ADN y cómo esto compromete la capacidad de las células para hacer frente a la producción y reparación continuas de roturas de doble cadena.
También planean investigar si ciertos compuestos químicos podrían aumentar esta capacidad de reparación del ADN.
El artículo representa un avance conceptual importante para nuestra comprensión de la regulación génica, según Bruce Yankner, profesor de genética y neurología en la Harvard Medical School, quien no participó en la investigación.
«El trabajo vincula elegantemente la formación de roturas en las cadenas de ADN por la enzima topoisomerasa IIβ con el control temporal de la transcripción, y aporta hasta la fecha las pruebas más convincentes de que este es un mecanismo central de control transcripcional», afirma. «Preveo que este avance tendrá amplias repercusiones, desde la biología básica de la transcripción hasta los mecanismos patológicos implicados en enfermedades como la enfermedad de Alzheimer».
Este artículo se publica en colaboración con MIT News. Su publicación no implica que el Foro Económico Mundial respalde las opiniones expresadas.
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Autora: Helen Knight escribe para MIT News.
Imagen: Se exhibe una obra de arte de cristal de plomo con forma de cerebro y grabada con láser. REUTERS/Chris Helgren.
