La secuenciación del genoma humano sentó las bases para estudiar la variación genética y sus vínculos con una amplia variedad de enfermedades. Pero el genoma en sí es solo parte de la historia, ya que los genes pueden activarse y desactivarse mediante diversas modificaciones químicas, conocidas como «marcas epigenéticas».
Ahora, una década después de que se secuenciara el genoma humano, el Consorcio Roadmap Epigenomics de los Institutos Nacionales de Salud ha creado un mapa similar del epigenoma humano.
Manolis Kellis, profesor de informática y miembro del Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial del MIT y del Broad Institute, dirigió el esfuerzo de integración y análisis de los conjuntos de datos generados por el proyecto, que constituyen la visión más completa del epigenoma humano hasta la fecha.
En un artículo publicado hoy en la revista Nature, Kellis y sus colegas presentan 111 epigenomas humanos de referencia y estudian sus circuitos reguladores, con el propósito de comprender su papel en los rasgos y las enfermedades humanas.
«El consorcio se propuso caracterizar sistemáticamente el panorama epigenómico humano en diversos tejidos y tipos celulares», afirma Kellis. «Dada la magnitud de la tarea, esto implicó reunir a varios centros de mapeo y analizar una amplia variedad de muestras de células y tejidos para captar la diversidad del epigenoma humano».
150.000 millones de secuencias genómicas
Los investigadores generaron 2.805 conjuntos de datos de todo el genoma, que abarcaron un total de 150.000 millones de lecturas de secuenciación, equivalentes a una cobertura de 3.174 veces del genoma humano. Estos datos captaron modificaciones tanto del ADN en sí como de las proteínas histonas alrededor de las cuales se enrolla el ADN para formar una estructura conocida como cromatina.
A continuación, Kellis y su equipo desarrollaron y aplicaron algoritmos de aprendizaje automático capaces de convertir estos conjuntos de datos en un mapa de referencia para cada uno de los 111 tipos de células y tejidos. Los algoritmos distinguieron distintas clases de modificaciones epigenómicas y las utilizaron para anotar las regiones genómicas activas en cada muestra, en particular los elementos reguladores que controlan dónde y cuándo se expresan distintos genes.
«Las distintas combinaciones de marcas epigenéticas caracterizan diferentes regiones del genoma y reflejan las funciones específicas que desempeñan en cada célula», afirma Kellis. «Al estudiar sistemáticamente estas combinaciones, podemos aprender el lenguaje del epigenoma y lo que nos revela tanto sobre la actividad como sobre la función de cada región genómica en cada tipo celular».
Los investigadores distinguieron 15 firmas epigenómicas diferentes, o estados de la cromatina, que reflejan regiones activas, reprimidas, preparadas, transcritas e inactivas del genoma en cada tipo celular. Alrededor del 5 % de cada epigenoma de referencia presentaba firmas asociadas con una función reguladora.
«Los estados de la cromatina nos permitieron resumir la complejidad de diversas marcas epigenómicas en un pequeño número de patrones comunes», afirma Kellis. «Después pudimos interpretar las funciones biológicas de estos patrones».
Dinámica epigenómica
A continuación, los investigadores estudiaron cómo variaban estos estados de la cromatina entre distintos tipos de células y tejidos. Esto les permitió agrupar tipos celulares con circuitos reguladores similares. También agruparon las regiones reguladoras activas en los mismos tipos de células. De este modo, pudieron empezar a revelar los componentes básicos de los circuitos reguladores.
«A diferencia del genoma, que permanece en gran medida inalterado entre los tipos celulares, el epigenoma es sumamente dinámico y refleja la especialización de cada tipo celular, como las neuronas y las células del corazón, los músculos, el hígado, la piel, la sangre o el sistema inmunitario», afirma Kellis. «Al estudiar qué regiones se activan y desactivan en los mismos tipos celulares, podemos obtener información sobre la regulación génica».
Los investigadores agruparon 2 millones de regiones reguladoras predichas en 200 conjuntos, o módulos, que parecían actuar de manera coordinada en distintos tipos celulares. Descubrieron que 100 de estos módulos contenían patrones comunes de secuencia, conocidos como motivos reguladores, que podrían ser responsables de su capacidad para actuar juntos de esta manera.
«Aprovechar los reguladores predichos y sus motivos puede ayudar a desentrañar los circuitos de distintos tejidos y células», afirma Kellis.
Los investigadores también compararon estas firmas epigenómicas con grupos de variantes genéticas asociadas con distintos rasgos y enfermedades humanas. Esto les permitió elaborar un mapa de los tipos de tejidos y células más relevantes para cada rasgo o enfermedad.
«Descubrimos que las variantes genéticas se encuentran en regiones reguladoras conocidas como potenciadores, que se activan solo en ciertos tipos de células y tejidos», afirma Kellis. «Esto sugiere que muchas variantes genéticas afectan los circuitos reguladores de la célula y que posiblemente alteran las funciones génicas al modificar los niveles de expresión génica específicos de cada tejido».
Los potenciadores específicos de tejido afectan a 58 rasgos
Los investigadores encontraron firmas significativas de potenciadores específicos de tejido para variantes genéticas asociadas con 58 rasgos distintos. Entre ellos se encontraban la estatura, en células madre embrionarias; la esclerosis múltiple, en células inmunitarias; el trastorno por déficit de atención, en tejidos cerebrales; la presión arterial, en tejidos cardíacos; la glucosa en ayunas, en islotes pancreáticos; el colesterol, en tejido hepático; y la enfermedad de Alzheimer, en monocitos CD14.
«Esta visión sin sesgos permite a los investigadores centrarse en células y tejidos relevantes que, de otro modo, podrían haberse pasado por alto al estudiar una enfermedad concreta», afirma Kellis. «Los circuitos reguladores de diversos tipos de células pueden contribuir a enfermedades que se manifiestan en órganos aparentemente inesperados».
Comprender la base molecular de los trastornos humanos mediante estos circuitos llevará muchos años y requerirá el esfuerzo de numerosos laboratorios, afirma Kellis. «Nuestros resultados ofrecen un mapa de valor incalculable y un rico conjunto de hipótesis que pueden ayudar a orientar estos estudios».
Wolf Reik, director del programa de investigación en epigenética del Babraham Institute, en el Reino Unido, quien no participó en la investigación, afirma que el proyecto es un recurso apasionante para la comunidad biomédica de todo el mundo.
«Se mapearon sistemáticamente marcas epigenéticas importantes en muchos tipos de células y tejidos humanos», afirma Reik. «El análisis integrador de estos epigenomas ofrece un mapa global para avanzar en la comprensión de procesos fundamentales del desarrollo y de las enfermedades en los seres humanos».
Este artículo se publica en colaboración con MIT News. La publicación no implica que el Foro Económico Mundial respalde las opiniones expresadas.
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Autora: Helen Knight es corresponsal de MIT News.
Imagen: La especialista técnica en genética molecular Jaime Wendt (D) y Mike Tschannen trabajan en el centro de secuenciación del Centro de Genética Humana y Molecular de la Facultad de Medicina de Wisconsin, en Milwaukee. REUTERS/Jim Young
