Un nuevo estudio del MIT revela una razón por la que las personas que padecen enfermedades inflamatorias crónicas, como la colitis, tienen un mayor riesgo de sufrir mutaciones que causan cáncer. Los investigadores también descubrieron que la exposición a sustancias químicas que dañan el ADN después de un episodio de inflamación potencia aún más estas mutaciones, lo que aumenta todavía más el riesgo de cáncer.
Los hallazgos confirman una teoría de larga data sobre por qué están vinculados la inflamación y el cáncer, y ofrecen posibles formas de ayudar a prevenir y tratar el cáncer, afirma Bevin Engelward, profesora de ingeniería biológica del MIT y autora principal de un artículo publicado el 15 de enero en PLoS Genetics que describe los hallazgos.
«La inflamación crónica impulsa muchos tipos de cáncer, incluidos los de páncreas, esófago, hígado y colon», afirma Engelward, quien también es subdirectora del Centro de Ciencias de la Salud Ambiental del MIT. «Las personas con inflamación crónica pueden hacer ciertas cosas para evitar exposiciones que podrían ser problemáticas para ellas. Por ejemplo, ciertos alimentos provocan daños en el ADN y podrían evitarse».
La autora principal del artículo es Orsolya Kiraly, antigua investigadora posdoctoral del MIT. Los otros autores son el investigador posdoctoral Guanyu Gong, el antiguo investigador posdoctoral Werner Olipitz y Sureshkumar Muthupalani, jefe de biología comparada de la División de Medicina Comparada del MIT.
El momento lo es todo
Las enfermedades inflamatorias como la colitis, la pancreatitis y la hepatitis se han relacionado con un mayor riesgo de cáncer de colon, páncreas e hígado. En estas enfermedades inflamatorias crónicas, las células inmunitarias producen moléculas muy reactivas que contienen oxígeno y nitrógeno, capaces de dañar el ADN. La inflamación también estimula la división celular.
Los biólogos habían planteado la teoría de que el daño simultáneo del ADN y la división celular durante la inflamación podían conducir al cáncer, porque las células en división son más vulnerables a las mutaciones causadas por el daño del ADN. Sin embargo, hasta hace poco era difícil poner a prueba esta hipótesis en animales en condiciones fisiológicamente pertinentes.
«Se necesita contar con el conjunto adecuado de herramientas, y antes simplemente no estaban disponibles», afirma Engelward, quien también es miembro de la Alianza Singapur-MIT para la Investigación y la Tecnología. «Hay que controlar el inicio de la inflamación, disponer de marcadores del daño en el ADN que puedan observarse en el tejido y contar con una medida de las mutaciones que pueda observarse en el tejido».
Antes de que comenzara este estudio, Engelward y sus estudiantes desarrollaron mediante ingeniería genética un ratón que les permite rastrear mutaciones del ADN. Cada vez que se produce una determinada clase de mutación en el páncreas, la célula que la presenta emite fluorescencia, lo que permite observarla con un microscopio convencional. Al utilizar este modelo para detectar mutaciones, los investigadores indujeron inflamación en el páncreas y descubrieron que la cantidad de mutaciones depende del momento en que se producen los episodios de inflamación.
Cuando la inflamación se producía en episodios breves separados por una semana o más, los investigadores no observaron indicios de un aumento de las mutaciones. Sin embargo, cuando los episodios se producían con pocos días de diferencia, las mutaciones aumentaban significativamente.
Otros estudios en el páncreas revelaron que la división celular provocada por la inflamación no comienza hasta varios días después del inicio de la inflamación, mientras que la mayor parte del daño en el ADN ocurre de inmediato. Este daño en el ADN se repara con bastante facilidad sin causar mutaciones potencialmente cancerosas. Sin embargo, si otro episodio de inflamación provoca daños en el ADN cuando las células se están dividiendo debido al episodio anterior, aparecen muchas mutaciones.
Es probable que esta demora entre el daño en el ADN y la división celular sirva como mecanismo de defensa frente a las mutaciones causadas por episodios agudos de inflamación. Sin embargo, esta defensa se debilita cuando la inflamación aparece poco después del brote inicial o se prolonga durante mucho tiempo.
«Eso significa que el modelo que se conoce desde hace mucho tiempo es correcto, porque sí hay una sinergia entre la división celular y el daño en el ADN inducido por la inflamación; pero en estos estudios solo había riesgo de mutaciones si las respuestas inflamatorias eran crónicas o repetidas», afirma Engelward.
El efecto en los seres humanos podría ser aún más marcado, porque muchas personas padecen inflamación crónica durante años, señala.
Demasiado daño en el ADN
En un segundo conjunto de experimentos, los investigadores estudiaron los efectos de la exposición a un agente alquilante similar a los que se encuentran en alimentos, cosméticos, contaminantes ambientales y ciertos fármacos de quimioterapia contra el cáncer.
Los agentes alquilantes dañan el ADN, algo que las células suelen poder reparar. Sin embargo, si el daño es excesivo, las bases alquiladas del ADN provocan mutaciones que pueden hacer que una célula se vuelva cancerosa. Engelward y Kiraly sospechaban que las mutaciones inducidas por la alquilación se acumularían mucho más rápido en el tejido inflamado, donde las células se dividen rápidamente, que en el tejido sano. Y eso fue exactamente lo que ocurrió.
«Estos hallazgos sugieren que la inflamación crónica puede causar un aumento del daño en el ADN y de la proliferación que, en conjunto, pueden conspirar para aumentar la probabilidad de que se forme cáncer», afirma Peter McKinnon, profesor de genética y biología de células tumorales del Hospital de Investigación Infantil St. Jude, quien no formó parte del equipo de investigación.
Este descubrimiento sugiere que las personas con enfermedades inflamatorias crónicas, que son comunes, pueden ser más sensibles a los carcinógenos presentes en el aire, los alimentos y el agua. Engelward señala que los fetos en desarrollo y los niños muy pequeños también podrían ser más sensibles a estos agentes, porque sus células se dividen con mayor rapidez. Otro nuevo estudio del laboratorio de Engelward, publicado en la revista Carcinogenesis, muestra que los animales tratados con una hormona que induce el crecimiento son más susceptibles a las mutaciones provocadas por daños.
«Gran parte de lo que hacemos para evaluar la seguridad se basa en los adultos y no en las etapas del desarrollo. Las condiciones son realmente muy diferentes. Nuestros hallazgos concuerdan con estudios realizados en los laboratorios del MIT de John Essigmann y Gerald Wogan, que muestran que durante el desarrollo existe una “ventana de susceptibilidad” crítica a las mutaciones inducidas por daños en el ADN. Espero que estudios como estos ayuden a llamar la atención sobre la importancia de analizar la susceptibilidad a las mutaciones durante el desarrollo», afirma Engelward.
Los hallazgos también podrían tener implicaciones para el tratamiento del cáncer, porque muchos fármacos de quimioterapia actúan dañando el ADN. Las células cancerosas se dividen con frecuencia, por lo que son más susceptibles a las mutaciones, que pueden ayudarlas a sobrevivir a la quimioterapia, ya que algunas de ellas confieren resistencia a los fármacos. Los nuevos resultados respaldan la idea de que aumentar la toxicidad de la quimioterapia que daña el ADN mediante combinaciones novedosas de fármacos puede hacer que sea más eficaz al suprimir la evolución del tumor, afirma Engelward.
Aunque este estudio se centró en el páncreas, el laboratorio de Engelward investiga ahora las mutaciones en el colon y el pulmón utilizando una nueva versión de los ratones desarrollados mediante ingeniería genética que se describen en otro artículo reciente de PLoS Genetics. Con los ratones recién desarrollados, ahora es posible estudiar mutaciones en prácticamente cualquier tejido y averiguar cómo afectan las enfermedades infecciosas a las mutaciones. «Nuestros avances fundamentales en la comprensión de la inflamación y las mutaciones sientan las bases de nuestros estudios en curso sobre la inflamación pulmonar causada por infecciones como la influenza y S. pneumoniae», afirma Engelward.
Estos estudios recibieron el apoyo del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental, con apoyo adicional de la Alianza Singapur-MIT para la Investigación y la Tecnología y la Academia Austríaca de Ciencias.
Este artículo se publica en colaboración con MIT News. La publicación no implica el respaldo de las opiniones por parte del Foro Económico Mundial.
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Autora: Anne Trafton es colaboradora invitada de MIT News.
Imagen: Una doble hélice de ADN en una ilustración artística sin fecha, distribuida por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano a Reuters el 15 de mayo de 2012. REUTERS/National Human Genome Research Institute/Handout.
