Miles de interruptores genéticos de «atenuación» —regiones del ADN conocidas como elementos reguladores— se activaron intensamente durante la evolución humana en la corteza cerebral en desarrollo, según una nueva investigación de la Facultad de Medicina de Yale.
A diferencia de lo que ocurre en los macacos rhesus y los ratones, estos interruptores muestran una mayor actividad en los humanos, donde pueden impulsar la expresión de genes en la corteza cerebral, la región del cerebro implicada en el pensamiento consciente y el lenguaje. Esta diferencia podría explicar por qué la estructura y la función de esa parte del cerebro son tan singulares en los humanos en comparación con otros mamíferos.
La investigación, dirigida por James P. Noonan, Steven K. Reilly y Jun Yin, se publica el 6 de marzo en la revista Science.
Además de crear un catálogo rico y detallado de los cambios en la regulación génica específicos de los humanos, Noonan y sus colegas identificaron varios procesos biológicos potencialmente guiados por estos elementos reguladores, cruciales para el desarrollo del cerebro humano.
«La formación de una corteza más compleja probablemente implica varias cosas: producir más células, modificar las funciones de las áreas corticales y cambiar las conexiones que las neuronas establecen entre sí. Y los cambios reguladores que encontramos en los humanos están asociados con esos procesos», afirmó Noonan, profesor asociado de genética, investigador del Instituto Kavli de Neurociencia y autor principal del estudio. «Esto probablemente implica modificaciones evolutivas de la proliferación celular, la organización de la corteza y otros procesos del desarrollo que, en general, están bien conservados en muchas especies».
Los científicos se han vuelto expertos en comparar los genomas de distintas especies para identificar los cambios en las secuencias de ADN que subyacen a esas diferencias. Sin embargo, muchos genes humanos son muy similares a los de otros primates, lo que sugiere que lo que distingue a la biología humana son los cambios en la regulación de los genes —además de los cambios en los propios genes—.
Hasta ahora, no obstante, ha sido muy difícil medir esos cambios y determinar su impacto, especialmente en el cerebro en desarrollo. Los investigadores de Yale aprovecharon nuevas herramientas experimentales y computacionales para identificar elementos reguladores activos —secuencias de ADN que activan o desactivan genes en momentos específicos y en tipos celulares concretos— directamente en la corteza humana y estudiar sus efectos biológicos.
En primer lugar, Noonan y sus colegas cartografiaron los elementos reguladores activos del genoma humano durante las primeras 12 semanas del desarrollo cortical, buscando modificaciones bioquímicas específicas, o «epigenéticas». Hicieron lo mismo en los cerebros en desarrollo de macacos rhesus y ratones, y luego compararon los tres mapas para identificar los elementos que mostraban mayor actividad en el cerebro humano en desarrollo. Encontraron varios miles de elementos reguladores que mostraban una mayor actividad en los humanos.
A continuación, quisieron conocer el impacto biológico de esos cambios reguladores. El equipo recurrió a BrainSpan, un atlas digital de libre acceso sobre la expresión génica en el cerebro a lo largo de la vida humana. (BrainSpan fue dirigido por Nenad Sestan, miembro del Instituto Kavli en Yale, con aportes de Noonan y Pasko Rakic, coautor de este estudio). Utilizaron esos datos para identificar grupos de genes que mostraban una expresión coordinada en la corteza cerebral. Después superpusieron los cambios reguladores que habían encontrado a esos grupos de genes e identificaron varios procesos biológicos asociados con un número sorprendentemente alto de cambios reguladores en los humanos.
«Aunque a menudo pensamos en el cerebro humano como una estructura muy innovadora, resulta sorprendente que tantos de estos elementos reguladores parezcan desempeñar un papel en procesos ancestrales importantes para formar la corteza en todos los mamíferos», dijo el primer autor, Steven Reilly. «Sin embargo, esto suele ser una característica de la evolución: modificar las herramientas disponibles para producir nuevas características y funciones».
A continuación, Noonan y sus colegas planean investigar la función de algunos de los cambios reguladores que identificaron, introduciéndolos en el genoma del ratón y estudiando sus efectos en el desarrollo cerebral de este animal.
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud (GM094780, DA023999, NS014841, GM106628) y una beca de investigación para posgrado de la NSF. Se llevó a cabo en colaboración con Pasko Rakic, director del Instituto Kavli en Yale y uno de los principales expertos mundiales en el desarrollo de la corteza humana. Los otros autores fueron Deena Emera, Jing Leng, Justin Cotney y Richard Sarro, del laboratorio de Noonan, y Albert E. Ayoub, del laboratorio de Rakic.
Este artículo se publica en colaboración con Yale News. La publicación no implica que el Foro Económico Mundial respalde estas opiniones.
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Autor: Lindsay Borthwick es periodista independiente especializada en ciencia, salud y medioambiente.
Imagen: En una exposición en la Wellcome Collection de Londres se ven modelos fisionómicos de yeso de cabezas que muestran distintas partes del cerebro. REUTERS/Chris Helgren.
