El cuerpo humano no es una máquina. Pero, dada la rapidez con la que avanza la genética, pronto «repararnos» podría parecerse a cambiar piezas mecánicas defectuosas.
En octubre, dos científicos compartieron el Premio Breakthrough en Ciencias de la Vida, dotado con 3 millones de dólares, por inventar la tecnología de edición del genoma CRISPR/Cas9, que podría ayudarnos a acabar con enfermedades genéticas como la enfermedad de Huntington: se extraen células de un paciente, se repara el gen dañado y luego se vuelve a introducir la célula.
El premio se concedió conjuntamente a Jennifer Doudna, profesora de Química y Biología Molecular y Celular en la Universidad de California, Berkeley, y a Emmanuelle Charpentier, profesora del Centro Helmholtz de Investigación sobre Infecciones de la Facultad de Medicina de Hannover, Alemania.
Esta es una transcripción editada de una entrevista con la profesora Doudna.
¿Por qué es importante reparar o reemplazar genes?
En la última década, la genómica ha experimentado un auge: se ha secuenciado el genoma humano y los genomas de muchos otros animales y plantas. Esto ha hecho posible leer el código de la vida. Ahora disponemos de todas las secuencias genéticas, incluidas muchas con mutaciones que provocan enfermedades genéticas. El reto era que, hasta ahora, había sido difícil o imposible actuar a partir de esta información. No existían buenas tecnologías para manipular genomas y corregir las mutaciones genéticas que causan enfermedades. Y eso es lo que hace la tecnología CRISPR/Cas9 : permite introducir cambios específicos en el ADN de células y organismos para corregir mutaciones que, de otro modo, podrían causar enfermedades. Se puede pensar en ello como en un código informático. El ADN de la célula es análogo al código que programa un ordenador. Imaginemos que intentamos ejecutar el código y contiene un error: entonces el ordenador no funciona bien. Lo mismo ocurre en la célula de un organismo. Si hay una mutación en el ADN, afecta a la capacidad de la célula para crecer y funcionar con normalidad. Esto da lugar a enfermedades genéticas como la fibrosis quística, la enfermedad de Huntington y la distrofia muscular. CRISPR/Cas9 tendrá un profundo impacto en el desarrollo de fármacos terapéuticos para tratar enfermedades genéticas, porque es una herramienta de precisión que nos permite estudiar cómo afectan los fármacos a las células.
¿Cómo surgió esta idea en un principio?
CRISPR son las siglas de «repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas». Se refiere a un patrón de secuencia que aparece con frecuencia en las bacterias y que descubrieron científicos que estaban secuenciando muchos genomas bacterianos distintos. Observaron esta secuencia muy repetitiva en muchas bacterias. Y lo notable es que muchas de estas secuencias CRISPR bacterianas incluyen secuencias cortas procedentes de virus. Esto dio la pista de que las secuencias CRISPR podían constituir un sistema inmunitario en las bacterias, y las investigaciones posteriores confirmaron que así era. Nos intrigaba cómo podían proteger a las bacterias de las infecciones víricas.
Entonces, ¿cómo relacionaron las bacterias con una tecnología de edición del genoma para seres humanos?
Nos propusimos determinar la función de una proteína concreta llamada Cas9, que, según se sabía por estudios genéticos, era una parte esencial de esta vía CRISPR en ciertos tipos de bacterias. Nuestros experimentos demostraron que Cas9 es una enzima programada por ARN, capaz de cortar secuencias de ADN que coinciden con un fragmento corto de ARN unido a la proteína. Averiguamos cómo rediseñar esta actividad de Cas9 guiada por ARN para poder editar genes creando una rotura de doble cadena en sitios específicos del genoma de una célula. Es importante señalar que las células vegetales y animales responden a una rotura de doble cadena del ADN activando enzimas reparadoras que arreglan la rotura y, en el proceso, introducen cambios en el ADN en el lugar de la rotura. Esta estrategia puede utilizarse para reemplazar una secuencia defectuosa por una nueva cadena de ADN.
Con CRISPR/Cas9, ¿estamos cerca del fin de las enfermedades genéticas?
Creo que quizá estamos ante el comienzo del fin de las enfermedades genéticas. Fundé la Iniciativa de Genómica Innovadora (IGI), una alianza entre UC Berkeley y UC San Francisco, para ayudar a garantizar que la tecnología CRISPR/Cas9 cumpla su promesa de aliviar las enfermedades y el sufrimiento humanos y que los tratamientos lleguen a ensayos en seres humanos lo antes posible. Desde hace mucho, los investigadores saben que las mutaciones genéticas causan enfermedades como la distrofia muscular y la anemia falciforme, pero, antes de CRISPR/Cas9, no existían tecnologías sencillas o directas que permitieran corregir esos defectos genéticos. Ahora que contamos con una herramienta así, existe la posibilidad de desarrollar una amplia variedad de tratamientos. Una de las áreas de trabajo de mi laboratorio es la enfermedad de Huntington, un trastorno neurológico cuya causa genética es bien conocida. Estamos trabajando intensamente para utilizar el sistema CRISPR/Cas9 para corregir las mutaciones que causan la enfermedad de Huntington. Pero existe toda una familia de enfermedades neurológicas causadas por un tipo similar de mutación genética. Esperamos que, al desarrollar herramientas eficaces para la enfermedad de Huntington, podamos ampliar este enfoque para que también sirva en otros tipos de enfermedades neurológicas.
¿Qué enfermedades genéticas podrían desaparecer pronto gracias a CRISPR/Cas9?
Uno de los aspectos más sorprendentes de CRISPR/Cas9 es que es relativamente sencillo de utilizar. Cualquier persona con formación básica en biología molecular puede usar esta tecnología y aplicarla a la investigación. Por eso hemos puesto en marcha el laboratorio de la IGI, para aprovechar al máximo el espíritu innovador de la Costa Oeste e iniciar múltiples proyectos con el objetivo de acelerar la llegada de tratamientos al público. Las enfermedades de la sangre, como la anemia falciforme, son objetivos prioritarios para los tratamientos con CRISPR/Cas9. En este caso, a un paciente con una enfermedad genética de la sangre se le extraerían células madre sanguíneas, se editarían y multiplicarían, y luego se volverían a introducir. Las células editadas podrían proliferar en el paciente y proporcionar una fuente de nuevas células sanguíneas corregidas. Otras dos opciones son las enfermedades del hígado o del ojo, como las cataratas y la retinitis pigmentosa. En estos órganos es más fácil introducir moléculas como esta en las células afectadas.
¿Cómo ayuda CRISPR/Cas9 a los investigadores biomédicos a aprovechar el Proyecto Genoma Humano?
Si el Proyecto Genoma Humano cartografió el código genético, con Cas9 lo estamos reescribiendo. El Proyecto Genoma Humano y la tecnología CRISPR/Cas9 van de la mano, porque disponer de información sobre la secuencia genética de los pacientes es fundamental. En un futuro no muy lejano, cuando el coste de secuenciar genomas haya bajado hasta el punto de que muchas personas se secuencien el suyo, será habitual saber con precisión qué tipos de predisposición a enfermedades podrían tener.
¿En qué se diferencia CRISPR/Cas9 de las técnicas anteriores para reparar genes?
Ha habido varias tecnologías basadas en proteínas para la ingeniería del genoma, como las «nucleasas de dedos de zinc» y las «TALEN». Estas implican diseñar proteínas específicas capaces de unirse a determinadas secuencias de ADN del genoma e introducir una rotura de doble cadena en el ADN en esa posición. Pero es necesario diseñar una proteína diferente para cada secuencia de ADN que se quiera cortar o corregir, lo que exige mucha ingeniería de proteínas y muchas pruebas para un experimento típico. Con Cas9, la diferencia importante es que la misma proteína sirve para cualquier sitio del ADN, porque su especificidad viene determinada por el ARN al que se une. Como la capacidad de dirigirla depende de un fragmento corto de ARN, esta tecnología es fácil de manipular: basta con cambiar la secuencia del ARN guía de Cas9. Esto hace que resulte sencillo utilizarla en muchos tipos distintos de experimentos de edición del genoma. Otra ventaja clave es que, al programar Cas9 con varios ARN guía distintos en una misma célula, se pueden introducir cambios en distintos sitios del genoma de esa célula en un solo experimento. Estas características hacen de CRISPR/Cas9 una tecnología elegante y potente.
Volviendo al principio de su carrera, ¿cómo se inició en la ciencia y qué cree que habría que hacer para que más mujeres se incorporen a este campo?
Crecí en Hawái, en una familia sin científicos. Siempre me interesó cómo funcionan las cosas. En décimo curso, mi profesora de química era una mujer joven que enseñaba muy bien qué es realmente la ciencia: no se trata solo de memorizar datos, sino de descubrir cómo funcionan las cosas. Me impresionó mucho. Pensé que podía seguir sus pasos. En la universidad tuve la suerte de trabajar con una profesora de bioquímica, que fue un gran ejemplo de mujer con éxito en la ciencia y la educación. Por eso, contar con buenos mentores es fundamental. Mi hijo cursa séptimo y hace poco fui a su escuela para hacer una breve presentación sobre nuestro trabajo. Muchos de los niños de 12 años que asistieron eran niñas, y se trataba de una actividad voluntaria después de clase. Después de la presentación, muchas se acercaron a decirme que les había parecido muy interesante; además, es estupendo que ahora haya más mujeres que se dediquen a la ciencia y la ingeniería. Creo que es fundamental que más mujeres se acerquen a hablar con estudiantes jóvenes y los animen a considerar esta carrera.
Entrevista de Katia Moskvitch para el Foro Económico Mundial
Autora: Jennifer Doudna es profesora de Química y Biología Molecular y Celular en la Universidad de California, Berkeley. Asiste a nuestra Reunión Anual 2015 en Davos y participa en el panel de la sesión Reescribir los genes humanos, el 22/1 a las 10.15am CET.
Imagen: Tubos de muestra vacíos con sus singulares «números 2DID» esperan a ser llenados en Biobank, el mayor congelador de muestras de sangre y orina del mundo, cerca de Manchester, en el norte de Inglaterra, en esta imagen de archivo del 18 de marzo de 2010. REUTERS/Phil Noble.
