Este artículo se publica en colaboración con MIT News.
Aunque se sabe que los trastornos psiquiátricos tienen un fuerte componente genético, desentrañar la red de genes que contribuyen a cada enfermedad es una tarea abrumadora. Los científicos han encontrado cientos de genes que presentan mutaciones en pacientes con trastornos como el autismo, pero cada paciente suele tener solo un puñado de estas variantes.
Para complicar aún más las cosas, algunos de estos genes contribuyen a más de un trastorno. Uno de ellos, conocido como Shank3, se ha relacionado tanto con el autismo como con la esquizofrenia.
Los neurocientíficos del MIT han arrojado ahora algo de luz sobre cómo un solo gen puede desempeñar un papel en más de una enfermedad. En un estudio publicado en la edición en línea del 10 de dic. de la revista Neuron, revelaron que dos mutaciones diferentes del gen Shank3 producen efectos moleculares y conductuales distintos en ratones.
“Este estudio ofrece una visión de los mecanismos por los que distintas mutaciones dentro del mismo gen pueden causar defectos diferentes en el cerebro, y puede ayudar a explicar cómo podrían contribuir a distintos trastornos”, afirma Guoping Feng, titular de la cátedra James W. and Patricia Poitras de Neurociencia del MIT, miembro del McGovern Institute for Brain Research del MIT, miembro del Stanley Center for Psychiatric Research del Broad Institute y autor principal del estudio.
Los hallazgos también sugieren que identificar los circuitos cerebrales afectados por genes mutados vinculados a enfermedades psiquiátricas podría ayudar a los científicos a desarrollar tratamientos más personalizados para los pacientes en el futuro, afirma Feng.
Los autores principales del artículo son el científico investigador del McGovern Institute Yang Zhou, los estudiantes de posgrado Tobias Kaiser y Xiangyu Zhang, y Patricia Monteiro, afiliada a la investigación.
Comunicación interrumpida
La proteína codificada por Shank3 se encuentra en las sinapsis, las uniones entre neuronas que les permiten comunicarse entre sí. Shank3 es una proteína de andamiaje, lo que significa que ayuda a organizar cientos de otras proteínas agrupadas en la membrana postsináptica, las cuales son necesarias para coordinar la respuesta de la célula a las señales de la célula presináptica.
En 2011, Feng y sus colegas demostraron que, al eliminar Shank3 en ratones, podían inducir dos de los rasgos más comunes del autismo: la evitación de la interacción social y el comportamiento compulsivo y repetitivo. Un año antes, investigadores de la Universidad de Montreal habían identificado una mutación de Shank3 en pacientes que padecen esquizofrenia, trastorno caracterizado por alucinaciones, deterioro cognitivo y comportamiento social anormal.
Feng quería averiguar cómo estas dos mutaciones diferentes del gen Shank3 podían desempeñar un papel en trastornos tan distintos. Para ello, él y sus colegas generaron ratones con cada una de las dos mutaciones: la mutación relacionada con la esquizofrenia produce una versión truncada de la proteína Shank3, mientras que la mutación vinculada al autismo provoca una pérdida total de la proteína Shank3.
En cuanto al comportamiento, los ratones compartían muchos defectos, entre ellos una ansiedad intensa. Sin embargo, los ratones con la mutación del autismo presentaban un comportamiento compulsivo muy marcado, manifestado por un acicalamiento excesivo, algo que rara vez se observaba en los ratones con la mutación de la esquizofrenia.
En los ratones con la mutación de la esquizofrenia, los investigadores observaron un tipo de conducta conocida como dominancia social. Estos ratones recortaban de forma extrema los bigotes y el pelo facial de los ratones genéticamente normales que compartían sus jaulas. Esta es una forma típica en que los ratones muestran su dominancia social, afirma Feng.
Al activar las mutaciones en distintas partes del cerebro y en distintas etapas del desarrollo, los investigadores descubrieron que las dos mutaciones afectaban a los circuitos cerebrales de formas diferentes. La mutación del autismo ejerció sus efectos en las primeras etapas del desarrollo, principalmente en una parte del cerebro conocida como el estriado, que participa en la coordinación de la planificación motora, la motivación y el comportamiento habitual. Feng cree que la alteración de las sinapsis en el estriado contribuye al comportamiento compulsivo observado en esos ratones.
En los ratones portadores de la mutación asociada a la esquizofrenia, el desarrollo temprano fue normal, lo que sugiere que la forma truncada de Shank3 puede sustituir adecuadamente a la versión normal durante esta etapa. Sin embargo, más adelante en la vida, la versión truncada de Shank3 interfirió con las funciones y conexiones sinápticas en la corteza cerebral, donde se producen funciones ejecutivas como el pensamiento y la planificación. Esto sugiere que distintos segmentos de la proteína, incluido el fragmento que falta en la mutación vinculada a la esquizofrenia, pueden ser cruciales para funciones diferentes, afirma Feng.
El nuevo artículo representa un primer paso importante para comprender cómo distintas mutaciones en un mismo gen pueden dar lugar a enfermedades diferentes, afirma Joshua Gordon, profesor asociado de psiquiatría en la Universidad de Columbia.
“La clave es identificar cómo las distintas mutaciones alteran de diferentes maneras la función cerebral, como se hace aquí”, afirma Gordon, que no participó en la investigación. “El autismo aparece en la primera infancia, mientras que la esquizofrenia suele surgir en la adolescencia o al inicio de la edad adulta. El hallazgo de que la mutación asociada al autismo tiene efectos a una edad más temprana que la asociada a la esquizofrenia resulta especialmente intrigante en este contexto.”
Modelización de la enfermedad
Aunque solo un pequeño porcentaje de los pacientes con autismo presenta mutaciones en Shank3, se han asociado otras muchas variantes de proteínas sinápticas con el trastorno. Los estudios futuros deberían ayudar a revelar más sobre el papel de los numerosos genes y mutaciones que contribuyen al autismo y a otros trastornos, afirma Feng. Solo en Shank3 se han identificado al menos 40 mutaciones, afirma.
“No podemos considerarlas todas iguales”, afirma. “Para modelizar realmente estas enfermedades, es fundamental imitar con precisión cada mutación humana.”
Comprender exactamente cómo estas mutaciones influyen en los circuitos cerebrales debería ayudar a los investigadores a desarrollar fármacos que actúen sobre esos circuitos y a emparejarlos con los pacientes que más se beneficiarían, afirma Feng, y añade que queda por hacer un enorme trabajo para llegar a ese punto.
Su laboratorio investiga ahora qué ocurre en las etapas más tempranas del desarrollo de los ratones con la mutación de Shank3 relacionada con el autismo, y si alguno de esos efectos puede revertirse, ya sea durante el desarrollo o más adelante en la vida.
La publicación no implica que el Foro Económico Mundial respalde las opiniones expresadas.
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Autor/a: Anne Trafton es colaborador/a invitado/a de MIT News.
Imagen: Un científico realiza una investigación genética. REUTERS/Herwig Prammer.
