Prácticamente todas las personas engordan con la edad, pero algunas pueden culpar a sus genes por el sobrepeso adicional. Los investigadores han demostrado que dos mutaciones distintas en un gen llamado ankyrin-B hacen que las células absorban glucosa más rápido de lo normal, lo que las engorda y, finalmente, desencadena el tipo de diabetes vinculado a la obesidad.
La mutación más grave, llamada R1788W, la portan casi un millón de estadounidenses. La mutación más leve, conocida como L1622I, la comparte el siete por ciento de la población afroamericana y es tan frecuente como el rasgo de la anemia falciforme.
Los hallazgos, obtenidos en ratones, podrían ayudar a identificar a las personas en riesgo que, comiendo mejor y haciendo más ejercicio, podrían recuperar el equilibrio a su favor. Los resultados se publican el 13 de julio en el Journal of Clinical Investigation.
“Este es uno de los primeros ejemplos de un gen de susceptibilidad que solo se manifestaría con un estilo de vida moderno”, dijo Vann Bennett, M.D., Ph.D., autor principal del estudio y catedrático George Barth Geller de Bioquímica, Biología Celular y Neurobiología en la Duke University School of Medicine. “La epidemia de obesidad realmente despegó en los años 80, cuando los refrescos azucarados y las patatas fritas se pusieron de moda. No es que de repente cambiáramos genéticamente en 1980, sino que hemos portado genes de susceptibilidad que se agravaron con esta nueva dieta. Creemos que nuestros hallazgos son solo el principio y que habrá muchos genes como este.”
Bennett, que también es investigador del Howard Hughes Medical Institute, descubrió la ankyrin-B hace más de treinta años. Comprobó que la ankyrin-B actúa como una especie de ancla proteica, que sujeta proteínas importantes a la cara interna de la membrana plasmática de la célula. Desde su descubrimiento inicial, Bennett y otros investigadores han relacionado los defectos en la ankyrin-B con una gran variedad de afecciones humanas, como los latidos cardíacos irregulares, el autismo, la distrofia muscular, el envejecimiento y, más recientemente, la diabetes.
La diabetes se está convirtiendo rápidamente en una de las mayores amenazas para la salud pública, a medida que aumenta el perímetro de la cintura en todo el mundo y también en Estados Unidos. Si continúan las tendencias actuales, uno de cada tres estadounidenses tendrá diabetes para 2050. Los pacientes con diabetes tipo 1 no producen suficiente insulina, la hormona que ayuda a procesar la glucosa que se acumula en el torrente sanguíneo después de una comida. Los pacientes con diabetes tipo 2, la forma vinculada a la obesidad, producen insulina pero se vuelven resistentes a sus efectos.
Hace varios años, el laboratorio de Bennett encontró indicios de que las mutaciones de ankyrin-B podrían desempeñar un papel en la secreción y el metabolismo de la insulina. Desde entonces, varios estudios han descubierto variantes raras de ankyrin-B asociadas a la diabetes tipo 2. Una mutación, llamada R1788W, era más frecuente en personas de raza blanca e hispanas. Otra, llamada L1622I, se encontró exclusivamente en afroamericanos, un grupo que se sabe que tiene un riesgo especialmente alto de diabetes. Pero seguía sin estar claro cómo estos cambios en el código genético podían encaminar hacia la diabetes.
Para responder a esa pregunta, Jane Healy, estudiante de doctorado MD/PhD del laboratorio de Bennett, creó modelos de ratón que portaban estas mismas variantes genéticas humanas. Ella y sus colegas descubrieron que los animales con dos copias de la mutación R1788W producían menos insulina que los ratones normales. A pesar de esta deficiencia, sus niveles de glucosa en sangre eran normales. Por ello, los investigadores realizaron el equivalente en roedores de una prueba de tolerancia a la glucosa —comúnmente utilizada para detectar la diabetes tipo 2 en personas— para determinar con qué rapidez se eliminaba la glucosa del torrente sanguíneo en los ratones mutantes. Para su sorpresa, los ratones mutantes metabolizaron la glucosa más rápidamente que los ratones normales.
“Pensábamos que el problema principal en estos ratones estaría en las células beta que producen y secretan insulina”, dijo Healy, coautora del estudio y antigua estudiante en formación del laboratorio de Bennett. “En cambio, nuestro hallazgo más significativo estuvo en las células diana, que captaban mucha más glucosa de lo esperado.”
La glucosa no entra en las células y los tejidos por sí sola, sino que necesita una segunda molécula, llamada transportador GLUT4, para acceder. Normalmente, GLUT4 permanece dentro de la célula, como una anfitriona que espera la llegada de los invitados a una fiesta. Cuando hay insulina, actúa como una especie de timbre que avisa a GLUT4 para que se active y abra la puerta para que la glucosa entre en la célula. Cuando la insulina desaparece, los transportadores GLUT4 cierran la puerta, se dan la vuelta y regresan al interior de la célula.
Sin embargo, la becaria posdoctoral Damaris Lorenzo, Ph.D., comprobó que eso no ocurría en los ratones mutantes. Tras realizar varios experimentos de bioquímica, Lorenzo descubrió que los ratones tenían muchos transportadores GLUT4 en la superficie de sus células musculares y adiposas incluso cuando no había insulina. Eso significaba que la glucosa podía entrar sin necesidad de recurrir al timbre.
Esta política de puertas abiertas supuso una ventaja cuando eran jóvenes, porque protegía a los animales de los niveles bajos de insulina. Pero cuando los ratones envejecían —o pasaban a una dieta especialmente rica en grasas—, hacía que engordaran y, con el tiempo, los llevó a desarrollar resistencia a la insulina.
Los investigadores creen que hace mucho tiempo la mutación R1788W —y la mutación más leve L1622I— pudo haber aportado una ventaja evolutiva. Los cazadores-recolectores de mayor edad, que no eran tan eficaces para cazar su siguiente comida, necesitaban acumular la mayor cantidad posible de grasa para evitar morir de hambre. Ahora que los alimentos ricos en grasa y calorías abundan en gran parte del mundo, estas variantes aumentan el riesgo de padecer afecciones modernas como la obesidad y la diabetes.
“Si las personas con estas mutaciones se detectan con suficiente antelación, se convierten en candidatas idóneas para la intervención con terapias personalizadas.” —dijo Lorenzo, autora principal del estudio. “Esto podría implicar estrategias específicas para tratar sus déficits en la secreción de insulina, además de seguir una dieta equilibrada y un estilo de vida activo, con la esperanza de evitar las enfermedades metabólicas que podrían deteriorar gravemente su calidad de vida.”
A continuación, los investigadores quieren explorar si los efectos observados en ratones se mantienen en humanos. Planean genotipar a personas de la población general, identificar familias con mutaciones de ankyrin y, después, elaborar historiales familiares, así como realizar pruebas del metabolismo de la glucosa para evaluar las consecuencias de estas variantes genéticas a nivel celular.
La investigación contó con el apoyo del Howard Hughes Medical Institute y del fondo de la cátedra George Barth Geller.
Este artículo se publica en colaboración con Duke. La publicación no implica que el Foro Económico Mundial respalde las opiniones expresadas.
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Autor: Karl Bates escribe para Duke Today.
Imagen: Un investigador utiliza un microscopio tras una bioimpresión 3D láser de células humanas en el laboratorio Biotis del INSERM (el Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica) en Pessac, cerca de Burdeos, el 29 de octubre de 2014. REUTERS/Regis Duvignau.
