Un equipo internacional descifra las bases genéticas de los efectos protectores de la vacuna contra la malaria RTS,S — la primera vacuna candidata en obtener la aprobación de las autoridades sanitarias europeas.
21 de octubre de 2015 — El mes pasado, la comunidad de salud pública marcó uno de los hitos biomédicos más significativos en la lucha contra la malaria en casi medio siglo: los reguladores europeos autorizaron la vacuna candidata contra la malaria más avanzada del mundo —en desarrollo desde hace más de tres décadas— y allanaron el camino para su posterior evaluación por parte de la Organización Mundial de la Salud. Ahora, mientras esta vacuna histórica, conocida como RTS,S/AS01 (RTS,S), se prepara para su siguiente gran etapa, están saliendo a la luz nuevas e importantes revelaciones sobre cómo protege contra la malaria.
En una auténtica proeza técnica, un equipo internacional de investigación ha empleado herramientas moleculares sofisticadas y métodos de análisis para estudiar la biología subyacente de RTS,S, lo que ayuda a explicar cómo protege contra una enfermedad que mata a alrededor de medio millón de personas cada año, sobre todo lactantes y niños pequeños en África. El trabajo, dirigido por la Escuela de Salud Pública T. H. Chan de Harvard, el Broad Institute, el Fred Hutchinson Cancer Research Center, el University of Washington, y otras instituciones líderes, fue publicado en línea el 21 de octubre de 2015 en la revista The New England Journal of Medicine. Lea el artículo.
“A través de esta amplia colaboración multinacional, hemos puesto la potencia de las herramientas genómicas al servicio de una enfermedad que representa una de las mayores amenazas para la salud pública mundial”, afirmó la autora principal Dyann Wirth, catedrática Richard Pearson Strong de Enfermedades Infecciosas y presidenta del Departamento de Inmunología y Enfermedades Infecciosas de la Escuela de Salud Pública T. H. Chan de Harvard. Wirth dirigió el estudio publicado en NEJM , junto con Peter Gilbert, del Fred Hutchinson Cancer Research Center.
La malaria es causada por el parásito Plasmodium , un organismo unicelular que los mosquitos transmiten a los humanos. La enfermedad es frecuente en zonas tropicales y subtropicales, especialmente en los países subsaharianos de África, y pone en peligro la salud de más de la mitad de la población mundial. Los esfuerzos para controlar y, con suerte, erradicar esta amenaza para la salud mundial requieren múltiples medidas de defensa, entre ellas fármacos antipalúdicos eficaces, mosquiteros tratados con insecticida y otras acciones dirigidas al control de vectores de insectos. Otro componente clave es una vacuna sólida, capaz de ofrecer protección a largo plazo contra la enfermedad.
Consciente de esta necesidad, los científicos de GlaxoSmithKline (GSK) emprendieron el diseño de RTS,S a finales de la década de 1980. Tras sus primeras etapas de desarrollo, GSK y PATH, una organización internacional sin ánimo de lucro centrada en la innovación en salud mundial , lanzaron una alianza público-privada para seguir desarrollando la vacuna. Hace unos cuatro años, mientras RTS,S avanzaba en los ensayos clínicos, los datos revelaron una realidad preocupante: la vacuna era eficaz en niños pequeños, pero su protección no era absoluta; solo ofrecía una protección parcial frente a la malaria, y dicha protección disminuía con el tiempo.
Wirth y sus colegas se propusieron comprender la base de esta eficacia parcial. Sabían que la vacuna estaba diseñada para atacar una proteína específica situada en la superficie del parásito, llamada CS (abreviatura de circumsporozoíto), y que la CS presentaba una gran variabilidad entre los parásitos. Se preguntaron si la eficacia de RTS,S podría variar según la composición genética de la CS, de forma similar a lo que ocurre con la vacuna antigripal estacional. Por ejemplo, algunas vacunas contra la gripe funcionan mejor porque se ajustan más estrechamente a los genes de los virus de la gripe que predominan en un año determinado. (A diferencia de la vacuna contra la gripe, sin embargo, la composición de RTS,S es estable y no cambia de un año a otro.)
Para explorar esta cuestión, el equipo empleó tecnologías genómicas avanzadas y métodos estadísticos para comprender cómo la variación genética de la CS influye en la capacidad de la vacuna para proteger contra la malaria en niños pequeños. El trabajo, posible gracias a una colaboración científica que abarca más de 15 países y más de 25 instituciones, se llevó a cabo como parte de un ensayo de fase 3 de RTS,S/AS01 que se desarrolló entre 2009 y 2013. El ensayo incluyó 11 centros de estudio en África e involucró a más de 15 000 niños.
El equipo tuvo acceso especial, gracias a una colaboración con la división de vacunas de la compañía sanitaria GlaxoSmithKline, a muestras de sangre de más de 5000 participantes del ensayo. Mediante el aislamiento y la secuenciación del ADN del parásito a partir de estas muestras (que incluyen muestras de niños vacunados y no vacunados), el equipo pudo determinar si ciertas versiones (o «alelos») de la CS están vinculadas a una mejor protección de la vacuna. Los esfuerzos anteriores, que implicaron menos muestras de pacientes y métodos más rudimentarios, no lograron detectar tal asociación.
“Este conjunto de datos, de un valor único, planteó algunos desafíos para el análisis. El equipo estadístico amplió métodos desarrollados previamente para el VIH con el fin de ofrecer respuestas interpretables sobre la eficacia diferencial de la vacuna según la genética de la malaria”, afirmó Peter Gilbert, director del centro estadístico de la HIV Vaccine Trials Network del Fred Hutchinson Cancer Research Center.
A través de su amplio estudio de la variabilidad genética de la CS, los investigadores hicieron un descubrimiento crucial: la vacuna es significativamente más eficaz para prevenir la malaria en los niños infectados con parásitos que coinciden con la versión de la CS de la vacuna (los denominados alelos «coincidentes») que en quienes albergan alelos de parásitos no coincidentes. En el caso de los alelos coincidentes, la eficacia de la vacuna es del 50 % (medida a lo largo de un año); con alelos no coincidentes, es del 33 %. (No se observó el mismo efecto en los lactantes.) Además, Wirth y sus colegas descubrieron que la vacuna era más eficaz poco después de la última dosis.
“Es el primer estudio lo bastante amplio y con una metodología suficientemente sensible para detectar este fenómeno. Ahora que sabemos que existe, contribuye a nuestra comprensión de cómo RTS,S confiere protección y orienta los futuros esfuerzos de desarrollo de vacunas”, afirmó Dan Neafsey, director asociado del Genomic Center for Infectious Diseases del Broad Institute y coprimer autor del artículo publicado en NEJM .
Los hallazgos de los investigadores también revelan aspectos fundamentales de la inmunidad antipalúdica que confiere RTS,S. Entre ellos se encuentra un componente no específico que ofrece protección independientemente de la cepa del parásito y un segundo componente específico de la cepa que proporciona protección adicional si existe una coincidencia idéntica entre la CS del parásito y la utilizada en la vacuna.
“Ampliar el conocimiento científico y la innovación es de suma importancia en los esfuerzos mundiales para controlar la malaria”, afirmó Pedro Alonso, director del Programa Mundial de Malaria de la OMS. “Los resultados de este nuevo estudio genómico nos permitirán comprender mejor cómo funciona la vacuna RTS,S contra la malaria y cómo podría mejorarse. Esto, a su vez, podría tener implicaciones a largo plazo para el desarrollo futuro de vacunas.”
Si bien el estudio publicado en NEJM ofrece valiosas perspectivas sobre la vacuna RTS,S y sugiere una vía para su despliegue, también constituye un modelo para abordar otras grandes enfermedades infecciosas que implican objetivos vacunales muy variables. El enfoque ya se aplica en los ensayos de vacunas contra el VIH, y Wirth y sus colegas planean aplicarlo en futuros ensayos de vacunas contra la malaria.
Además, el trabajo subraya cómo un catálogo completo e integral de la diversidad genética de los patógenos clave podría orientar el diseño de vacunas sólidas y eficaces. De hecho, el desarrollo de RTS,S comenzó hace más de treinta años, cuando las herramientas científicas para analizar los genomas microbianos se encontraban apenas en sus inicios. Hoy en día, el arsenal biomédico ha avanzado considerablemente, transformado por el crecimiento de herramientas modernas a escala genómica.
“Las herramientas y los métodos necesarios para caracterizar por completo los genomas de los principales patógenos ya están a nuestro alcance”, afirmó Wirth. “Tenemos una oportunidad sin precedentes —y la obligación— de aplicarlas de formas novedosas que beneficien a la salud pública en todo el mundo.”
Este artículo se publica en colaboración con Harvard T.H Chan. La publicación no implica que el Foro Económico Mundial respalde las opiniones expresadas.
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Autor: Nicole Davis es redactora de Harvard T.H Chan.
Imagen: Las vacunas se colocan en una bandeja. REUTERS/Nicky Loh.
