Incluso en un entorno tranquilo e invariable, las células no permanecen estáticas. Entre otras acciones, las células activan y luego desactivan algunos tipos de factores de transcripción (proteínas que controlan la expresión de los genes) en una serie de pulsos impredecibles e intermitentes. Desde que se descubrió este fenómeno de pulsos, los científicos se han preguntado qué funciones podría cumplir para las células.
Ahora, un nuevo estudio de investigadores de Caltech demuestra que los pulsos pueden permitir que dos proteínas interactúen entre sí de forma rítmica, lo que les permite controlar los genes. En concreto, cuando la expresión de los factores de transcripción se sincroniza o deja de sincronizarse, la expresión génica también sube y baja. Según los investigadores, estos ritmos de activación también podrían subyacer a procesos centrales en las células de organismos de todos los reinos de la vida.
“La forma en que los pulsos de los factores de transcripción se sincronizan entre sí en el tiempo podría desempeñar un papel importante para que las células procesen información, se comuniquen con otras células y respondan al estrés”, afirma el coautor del artículo Michael Elowitz, profesor de biología e ingeniería biológica e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
La investigación, dirigida por el becario postdoctoral de Caltech Yihan Lin, se publica en el número del 15 de octubre de la revista Nature. Otros autores del artículo, de Caltech, son el profesor adjunto de Química Long Cai; Chang Ho Sohn, científico de plantilla del laboratorio de Cai, y Chiraj K. Dalal (PhD ’10), antiguo estudiante de posgrado de Elowitz, que actualmente trabaja en la Universidad de California en San Francisco.
Cai, Dalal y Elowitz informaron de un papel funcional de los pulsos de los factores de transcripción en 2008. Mientras tanto, investigadores de todo el mundo han ido descubriendo de forma constante oleadas similares de actividad proteica en diversos tipos de células y sistemas genéticos.
Al darse cuenta de que muchos factores distintos laten en la misma célula incluso en condiciones invariables, los científicos de Caltech empezaron a preguntarse si las células podrían ajustar el momento relativo de estos pulsos para habilitar un tipo novedoso de regulación basada en el tiempo. Para averiguarlo, montaron películas de lapso temporal que seguían en tiempo real a dos proteínas pulsantes y a un gen diana en células de levadura individuales.
El equipo marcó dos factores de transcripción centrales, denominados Msn2 y Mig1, con proteínas fluorescentes verdes y rojas, respectivamente. Cuando los factores de transcripción se activan, pasan al núcleo, donde influyen en la expresión génica. Este movimiento, así como la activación de los factores, puede visualizarse porque los marcadores fluorescentes se concentran en el pequeño volumen del núcleo, que brilla intensamente en verde, en rojo o en ambos colores. La elección de los colores de las etiquetas fluorescentes tuvo un carácter simbólico: Msn2 actúa como activador y Mig1 como represor. “Msn2, el factor verde, pisa el acelerador y aumenta la expresión génica, mientras que Mig1, el factor rojo, pisa el freno”, afirma Elowitz.
Cuando los científicos estresaron las células de levadura, por ejemplo añadiendo calor o restringiendo el alimento, los pulsos de Msn2 y Mig1 cambiaron su sincronización relativa, con periodos de solapamiento entre sus pulsos más o menos frecuentes, según el estímulo de estrés.
En general, cuando los dos factores de transcripción pulsaban de forma sincronizada, el represor bloqueaba la capacidad del activador para activar genes. “Es como si alguien pisara a la vez, una y otra vez, los pedales del acelerador y del freno de un coche”, afirma Elowitz.
Pero cuando estaban desfasados, con el activador pulsando sin el represor, la expresión génica aumentaba. “Cuando la célula alterna entre el freno y el acelerador —en este caso, el factor de transcripción Msn2—, el coche puede avanzar”, afirma Elowitz. Como resultado de estos ritmos alterados por el estrés, las células lograron producir más (o menos) copias de ciertas proteínas que ayudaban a la levadura a afrontar la situación adversa.
Hasta ahora, los investigadores pensaban que las concentraciones relativas de múltiples factores de transcripción en el núcleo determinaban cómo regulaban una diana génica común, un fenómeno conocido como regulación combinatoria. Pero el nuevo estudio sugiere que el momento relativo de los pulsos de los factores de transcripción puede ser tan importante como su concentración.
“La mayoría de los genes de la célula están regulados por varios factores de transcripción de forma combinatoria, como partes de una red compleja”, afirma Cai. “Lo que ahora observamos es un nuevo modo de regulación que controla el momento de los pulsos de los factores de transcripción, y esto podría ser fundamental para comprender la regulación combinatoria en las redes genéticas.”
“Parece existir una capa de regulación basada en el tiempo en la célula que, dado que solo puede observarse con películas de células individuales, sigue en gran medida sin explorar”, afirma Lin. “Esperamos seguir conociendo esta forma de regulación génica intrigante y poco valorada.”
En futuras investigaciones, los científicos tratarán de comprender hasta qué punto está extendido este nuevo modo de regulación basada en el tiempo en diversos tipos de células y examinarán su papel en los sistemas de regulación génica. En el contexto de la biología sintética, es decir, el aprovechamiento y la modificación de los sistemas biológicos para aplicaciones tecnológicas humanas, los investigadores también esperan desarrollar métodos para controlar dichos pulsos y programar nuevos comportamientos celulares.
El artículo se titula “Combinatorial gene regulation by modulation of relative pulse timing.” El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nacional de Ciencias, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa y la Fundación Gordon y Betty Moore, mediante una subvención a la Iniciativa de Tecnología Molecular Programable de Caltech.
Este artículo se publica en colaboración con Caltech. La publicación no implica que el Foro Económico Mundial respalde las opiniones expresadas.
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Autor: Adam Hadhazy escribe para Caltech.
Imagen: Células cerebrales. REUTERS
