La inflamación crónica causada por enfermedades o por la exposición a sustancias químicas peligrosas lleva mucho tiempo asociada al cáncer, pero el modo exacto en que se produce este proceso ha seguido sin estar claro.
Ahora, investigadores del MIT han descubierto un mecanismo preciso mediante el cual la inflamación crónica puede desembocar en cáncer, un avance que podría conducir a mejores objetivos para prevenir tumores futuros.
En un artículo publicado esta semana en la Proceedings of the National Academy of Sciences, los investigadores revelan cómo uno de un arsenal de agentes de guerra química que el sistema inmunitario emplea para combatir infecciones puede, por sí mismo, provocar mutaciones del ADN que conducen al cáncer.
Se cree que hasta uno de cada cinco cánceres son causados o favorecidos por la inflamación. Entre ellos se encuentran el mesotelioma, un tipo de cáncer de pulmón causado por la inflamación tras una exposición crónica al amianto, y el cáncer de colon en personas con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, afirma Bogdan Fedeles, investigador asociado del Departamento de Ingeniería Biológica del MIT y autor principal del artículo.
Respuesta inmunitaria innata
La inflamación forma parte de la respuesta innata del organismo frente a patógenos invasores o irritantes potencialmente dañinos. El sistema inmunitario ataca al invasor con diversas moléculas reactivas diseñadas para neutralizarlo, entre ellas el peróxido de hidrógeno, el óxido nítrico y el ácido hipocloroso.
Sin embargo, estas moléculas también pueden causar daños colaterales en el tejido sano alrededor del foco de infección: “La presencia de un patógeno extraño activa la respuesta inmunitaria, que intenta combatir la bacteria, pero en este proceso también daña algunas de las células normales”, explica Fedeles.
Trabajos previos de Peter Dedon, Steven Tannenbaum, Gerald Wogan y James Fox, todos ellos profesores de ingeniería biológica del MIT, habían identificado la presencia de una lesión, o sitio de daño en la estructura del ADN, denominada 5-clorocitosina (5ClC), en los tejidos inflamados de ratones infectados con el patógeno Helicobacter hepaticus. Esta lesión, una forma dañada de la base normal del ADN citosina, es causada por el radical reactivo ácido hipocloroso, principal ingrediente de la lejía doméstica, que genera el sistema inmunitario.
La lesión 5ClC estaba presente en niveles notablemente altos en el tejido, afirma John Essigmann, catedrático residente William R. (1956) y Betsy P. Leitch de Química, Toxicología e Ingeniería Biológica del MIT, quien dirigió la investigación actual.
“Descubrieron que las lesiones son muy persistentes en el ADN, lo que significa que no disponemos de un sistema de reparación que las elimine”, afirma Essigmann. “En nuestro campo, las lesiones persistentes, si además son mutagénicas, son el tipo de lesiones que podrían iniciar un cáncer”, añade.
El secuenciado del ADN de un tumor gastrointestinal en desarrollo reveló dos tipos de mutación: bases de citosina (C) que cambian a bases de timina (T), y bases de adenina (A) que cambian a bases de guanina (G). Como la 5ClC aún no se había estudiado como mutágeno potencialmente carcinógeno, los investigadores decidieron profundizar en la lesión, con el propósito de determinar si efectivamente es mutagénica.
Mediante una técnica desarrollada previamente en el laboratorio de Essigmann, los investigadores colocaron primero la lesión 5ClC en un sitio específico dentro del genoma de un virus bacteriano. Después, replicaron el virus dentro de la célula.
Los investigadores descubrieron que, en lugar de emparejarse siempre con una base de guanina, como lo haría una citosina, la 5ClC se emparejó con una base de adenina alrededor del 5 por ciento de las veces, una frecuencia de mutación relevante desde el punto de vista médico, según Essigmann.
ADN dañado
Los hallazgos sugieren que el sistema inmunitario, cuando se activa por una infección, lanza ácido hipocloroso sobre el sitio, dañando las citosinas del ADN del tejido sano circundante. Este daño hace que algunas citosinas se conviertan en 5ClC.
Asimismo, los investigadores plantean la hipótesis de que el ácido hipocloroso también daña las citosinas del conjunto de nucleótidos, que las células utilizan como reserva de nucleótidos que formarán parte del ADN de las células en replicación, afirma Essigmann. “Así, la 5ClC se forma primero en el ADN genómico y, en segundo lugar, puede formarse en el conjunto de nucleótidos, lo que significa que los nucleótidos de ese conjunto son mutagénicos por sí mismos”, explica. “Este escenario explicaría mejor el trabajo de James Fox y sus colegas del MIT sobre el cáncer gastrointestinal.”
Para confirmar que la 5ClC es mutagénica en el ADN humano, los investigadores replicaron el genoma que contiene la lesión con diversos tipos de polimerasa, la enzima que ensambla el ADN, incluidas las polimerasas humanas. “En todos los casos comprobamos que la 5ClC es mutagénica y provoca el mismo tipo de mutaciones observadas en las células”, afirma Fedeles. “Eso nos dio confianza en que este fenómeno ocurriría de hecho en células humanas con altos niveles de 5ClC.”
Además, la mutación de C a T, característica de la 5ClC, es extremadamente común y está presente en más del 50 por ciento de las “firmas” mutagénicas, o patrones de mutaciones del ADN, asociadas a tumores cancerosos. “Creemos que, en el contexto del daño del ADN inducido por la inflamación, muchas de estas mutaciones de C a T podrían deberse a la 5ClC, posiblemente en correlación con otros tipos de mutaciones como parte de estas firmas mutacionales”, afirma Fedeles.
Yinsheng Wang, investigador principal del Departamento de Química de la Universidad de California en Riverside, que no participó en la investigación, afirma que el artículo aporta un vínculo mecanicista novedoso entre la inflamación crónica y el desarrollo del cáncer. “Con una combinación de enfoques bioquímicos, genéticos y de biología estructural, los investigadores han descubierto que la 5-clorocitosina es intrínsecamente de codificación errónea durante la replicación del ADN y que podría dar lugar a frecuencias significativas de mutación de C a T, un tipo de mutación que se observa con frecuencia en cánceres humanos”, afirma Wang.
Los estudios de muestras de tejido de pacientes que padecen enfermedad inflamatoria intestinal han hallado niveles significativos de 5ClC, añade Fedeles. Al comparar estos niveles con los hallazgos de su equipo sobre el grado de mutagenicidad de la 5ClC, los investigadores predicen que la acumulación de las lesiones aumentaría la tasa de mutación de una célula hasta 30 veces, afirma Fedeles, quien recibió por esta investigación el prestigioso premio Benjamin F. Trump en la Aspen Cancer Conference de 2015.
Los investigadores planean ahora llevar a cabo nuevos estudios para confirmar su predicción, afirma Fedeles.
Este artículo se publica en colaboración con MIT News. La publicación no implica que el Foro Económico Mundial respalde las opiniones expresadas.
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Autor: Helen Knight es corresponsal de MIT News.
Imagen: Células cancerosas en cultivo de tejido conectivo humano, iluminadas con contraste amplificado de campo oscuro, con un aumento de 500x. WIKIMEDIA COMMONS/National Cancer Institute
