Este artículo se publica en colaboración con MIT News.
Hace veinte años, los científicos descubrieron que las cadenas cortas de ARN conocidas como microARN ayudan a las células a ajustar finamente la expresión génica. La alteración o pérdida de algunos microARN se ha relacionado con el cáncer, lo que abre la posibilidad de tratar los tumores ajustando los niveles de microARN.
Desarrollar estos tratamientos requiere administrar microARN a los tumores, lo cual ha resultado difícil. Sin embargo, investigadores del MIT han demostrado ahora que, al retorcer las cadenas de ARN formando una triple hélice e incrustarlas en un gel biocompatible, no solo pueden administrar las cadenas de forma eficiente, sino que también pueden utilizarlas para reducir tumores agresivos en ratones.
Mediante esta técnica, los investigadores mejoraron notablemente las tasas de supervivencia al cáncer, activando simultáneamente un microARN supresor de tumores y desactivando uno que provoca cáncer. Creen que su enfoque también podría emplearse para administrar otros tipos de ARN, así como ADN y otras moléculas terapéuticas.
“Se trata de una plataforma que puede administrar cualquier gen de interés”, afirma Natalie Artzi, científica investigadora del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) del MIT y profesora asistente de medicina en el Brigham and Women’s Hospital. “Este trabajo demuestra el potencial de la administración local en la lucha contra el cáncer. En particular, en lo que respecta a la terapia génica, la estructura triple mejora la estabilidad del ARN, su captación y la eficacia de la transfección.”
Artzi es la autora principal de un artículo que describe la técnica en el número del 7 de diciembre de Nature Materials. El autor principal del estudio es el posdoctorado de IMES João Conde.
Administración local
La nueva técnica refleja un cambio entre los investigadores del cáncer hacia el diseño de tratamientos más dirigidos y selectivos, afirma Artzi. “El cáncer se percibe como una enfermedad sistémica que exige un tratamiento sistémico. Sin embargo, en algunos casos, los tumores sólidos pueden beneficiarse de una terapia local que puede incluir terapia génica o quimioterapia”, señala.
Para crear su nuevo sistema, los investigadores aprovecharon un material desarrollado previamente por Artzi y sus colegas, compuesto por dos polímeros conocidos como dextrano y dendrímero, utilizado como adhesivo tisular.
En el nuevo estudio, Artzi y Conde aprovecharon la capacidad del dendrímero para formar una estructura autoensamblada con los microARN de interés. Primero, enrollaron tres cadenas de microARN formando una triple hélice, creando una molécula mucho más estable que una cadena de ARN simple o doble. Estas triples hélices se unen luego a moléculas de dendrímero, algunas de las cuales forman nanopartículas, y cuando se añade dextrano, la formulación inyectable se gelifica sobre el tumor sólido.
Una vez colocado sobre el tumor, el gel libera lentamente las partículas de microARN-dendrímero, que son absorbidas por las células tumorales. Después de que las partículas entran en las células, unas enzimas cortan cada triple hélice en tres cadenas de microARN separadas.
El microARN altera la expresión génica al interrumpir las moléculas de ARN mensajero, que transportan las instrucciones del ADN a la maquinaria de síntesis de proteínas de las células. Se cree que el genoma humano codifica más de 1000 microARN, y muchos de ellos pueden provocar enfermedades cuando no funcionan correctamente.
En este estudio, los investigadores administraron dos secuencias de microARN dirigidas, además de una tercera cadena cuya única función es mantener estable la hélice. Una de las cadenas imita la acción de un microARN de origen natural llamado miR-205, que con frecuencia está silenciado en las células cancerosas. La otra bloquea un microARN llamado miR-221, que a menudo está sobreactivo en las células cancerosas.
Los investigadores probaron la plataforma de administración de microARN en ratones a los que se implantaron tumores de mama triple negativos, que carecen de los tres marcadores más comunes del cáncer de mama: receptor de estrógeno, receptor de progesterona y Her2. Este tipo de tumores suele ser muy difícil de tratar.
Tratar a estos ratones con microARN administrado como triple hélice resultó mucho más eficaz que los tratamientos de quimioterapia convencionales, según comprobaron los investigadores. Con el tratamiento de triple hélice, los tumores se redujeron un 90 por ciento y los ratones sobrevivieron hasta 75 días, frente a menos de una semana con otros tratamientos (incluidas las cadenas simples y dobles de los mismos microARN).
La combinación de microARN utilizada en este estudio parece funcionar interfiriendo con la capacidad de las células cancerosas para crecer y adherirse a otras células, según constataron los investigadores.
“Esta es una gran prueba de concepto”, afirma Mauro Ferrari, presidente y director ejecutivo del Houston Methodist Research Institute, que no participó en el estudio. “En muchos sentidos, el microARN es la oportunidad definitiva para la terapia dirigida contra el cáncer, pero el problema de administrarlo ha sido insoluble.”
Identificación de objetivos
Artzi y Conde planean ahora buscar combinaciones de microARN que puedan combatir otros tipos de tumores. Esta técnica de administración probablemente funcione mejor con tumores sólidos accesibles, como los de mama, colon y posiblemente de cerebro, afirma Artzi.
Este tipo de terapia con microARN también podría utilizarse para evitar que los tumores se propaguen por todo el cuerpo. Ya se ha descubierto que varias secuencias de microARN desempeñan un papel en este proceso, conocido como metástasis.
“Hay tantos microARN implicados en la metástasis. Es realmente un campo poco explorado”, afirma Conde.
Los investigadores también estudian el uso de esta técnica para administrar otros tipos de ácidos nucleicos, incluido el ARN interferente corto para la interferencia de ARN y el ADN para la terapia génica. “Realmente queremos identificar los objetivos adecuados y utilizar esta plataforma para administrarlos de manera muy eficaz”, afirma Artzi.
La publicación no implica el respaldo de los puntos de vista por parte del Foro Económico Mundial.
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Autor: Anne Trafton es colaboradora invitada de MIT News.
Imagen: Células cancerosas vistas al microscopio. REUTERS.
