«Es entonces cuando empiezo a notar la edad», dice Anne Corcoran. Es científica en el Babraham Institute, un centro de investigación de biología humana en Cambridge, Reino Unido. Corcoran dirige un grupo que estudia cómo se relacionan nuestros genomas —el ADN enrollado en casi todas las células del cuerpo— con el sistema inmunitario y, en particular, con los anticuerpos que producimos para defendernos de las infecciones.
Se define como una «bióloga de la vieja escuela», formada en el uso de pipetas, placas de Petri y gafas protectoras, y en la ciencia de los experimentos con material de vidrio en las mesas de laboratorio: lo que se conoce como trabajo de «laboratorio húmedo». «Sabía qué aspecto tenía un gen en un gel», dice al recordar sus primeros años de carrera.
Hoy en día, ese conjunto de habilidades ya no basta. «Cuando empecé a contratar estudiantes de doctorado hace 15 años, se dedicaban exclusivamente al laboratorio húmedo», dice Corcoran. «Ahora, al contratarlos, lo primero que buscamos es si pueden manejar análisis bioinformáticos complejos». Hoy, para ser biólogo hay que ser estadístico o incluso programador. Hay que saber trabajar con algoritmos.
En esencia, un algoritmo es un conjunto de instrucciones: una serie de pasos predefinidos. Una receta podría considerarse un algoritmo, aunque un ejemplo más evidente es un programa informático. Se introduce una entrada (ingredientes, números o cualquier otra cosa), se la procesa siguiendo los pasos del algoritmo —que pueden ser tan sencillos como «sumar uno a cada número» o tan complejos como el algoritmo de búsqueda de Google— y se obtiene un resultado: un pastel, resultados de búsqueda o quizá una hoja de cálculo de Excel.
Investigadores como Corcoran necesitan usar algoritmos porque, en los 17 años transcurridos desde que se convirtió en jefa de grupo, la biología ha cambiado. Y lo que la ha cambiado es el enorme —abrumadoramente, vertiginosamente enorme— torrente de datos generado por las nuevas técnicas biomédicas, en especial la secuenciación de nueva generación.
No hace mucho, secuenciar un genoma completo —determinar el orden de los 3.000 millones de pares de letras de ADN de la hélice— llevaba años. El Proyecto Genoma Humano, la primera secuenciación completa de un genoma humano, tardó unos 13 años desde su concepción hasta su finalización en 2003 y costó más de 2.000 millones de libras esterlinas. Hoy, la secuenciación de nueva generación puede hacer lo mismo en 24 horas por poco más de mil libras.
Esto ha cambiado por completo la forma de trabajar de los científicos. No se trata solo de que se ensucien menos las manos ni de que hayan cambiado las habilidades necesarias. Ha dado un vuelco todo el proceso científico: cómo se concibe una idea y se pone a prueba.
Esto ha hecho que muchos científicos sénior tengan que entender y supervisar técnicas que no existían cuando se formaron. También ha obligado a las universidades a ponerse al día, pues muchos programas no enseñan las habilidades que necesitan los biólogos actuales. Pero, sobre todo, ha propiciado descubrimientos científicos revolucionarios, avances que sencillamente no habrían sido posibles hace 20, ni siquiera 10, años.
A diez minutos en coche de Babraham, en un pueblo llamado Hinxton, hay otro importante centro de ciencias de la vida: el Wellcome Sanger Institute. Esta semana cumple 25 años, y la vertiginosa historia de la genómica está escrita en su propia arquitectura.
«Hice mi posdoctorado en el Sanger», dice Moritz Gerstung, ahora jefe de un grupo de investigación en el European Bioinformatics Institute, situado al lado. Se ríe al recordarlo. «Casi se puede intuir cuándo se concibió el edificio», dice. «Hay muchísimo espacio para el trabajo de laboratorio y no tanto para que los científicos se sienten a analizar datos en un ordenador».
Esto ocurre en todas partes, dice Gil McVean, profesor de genética estadística en el Big Data Institute de la Universidad de Oxford. La investigación genómica se realiza principalmente en un ordenador portátil, no en una mesa de laboratorio. «Si miras cualquier laboratorio de investigación de hace 15 años, el 90 % es laboratorio húmedo», dice. «Y si entras en uno, casi todo el mundo está sentado frente a un ordenador. Si hoy construyeras un centro de investigación biomédica, destinarías un 10 % al laboratorio húmedo y un 90 % a la informática».
Pero ese no es el único cambio. «Uno de los grandes cambios en la ciencia —dice McVean— ha sido alejarse de un enfoque muy focalizado, dirigido y basado en hipótesis, del modelo de “tengo esta idea, diseño el experimento, lo llevo a cabo y decido si tenía razón o no”».
Antes, había que tener alguna idea plausible sobre por qué un gen podría hacer algo; había que poder imaginar una vía bioquímica verosímil que relacionara el gen con una enfermedad o un rasgo. El tiempo que llevaba secuenciar genes y la limitada capacidad de cálculo disponible obligaban a estar bastante seguro de que se encontraría algo antes de dedicar todo ese costoso tiempo de laboratorio y análisis.
Ahora basta con recopilar muchos datos y dejar que sean ellos quienes determinen cuál debería ser la hipótesis, dice McVean. Si se analizan 10.000 genomas de personas con una enfermedad y 10.000 de personas sin ella, se puede usar un algoritmo para compararlos, encontrar las diferencias y averiguar qué genes están relacionados con la enfermedad, sin tener que pensar de antemano cuáles podrían ser.
Este enfoque se conoce como estudio de asociación del genoma completo, una forma habitual de análisis en la era basada en datos. La idea es bastante sencilla. Se secuencian los genomas de un gran número de personas y luego se usa un algoritmo para comparar todo el ADN: no solo los aproximadamente 24.000 genes, que representan apenas entre el 1 % y el 2 % del genoma, sino también todo el ADN no codificante, que sigue siendo algo misterioso. El algoritmo puede ser bastante sencillo: por ejemplo, comparar con qué frecuencia aparece una determinada variante del ADN en personas con cierto rasgo o afección y en personas que no lo tienen. Si la variante aparece junto con un rasgo o afección con una frecuencia significativamente mayor de la que cabría esperar por azar, el algoritmo la señala como posible causa.
La dificultad está en que casi todas las enfermedades son complejas e intervienen en ellas decenas, y a veces cientos, de genes o segmentos de ADN no codificante. Esto pronto hace necesario un análisis multidimensional complejo y, aunque las matemáticas implicadas no son nuevas, la enorme escala de la tarea hace imprescindibles los algoritmos. A menudo pueden comparar decenas o cientos de parámetros a la vez.
Es algo parecido al algoritmo de búsqueda de Google. El proceso que utiliza para clasificar cada página web no es tan complejo: por ejemplo, mide con qué frecuencia aparecen los términos de búsqueda en una página, dónde aparecen y cuántos enlaces dirigen a ella, entre otras cosas. Pero combina cientos de estas mediciones y las aplica simultáneamente a miles de millones de páginas web. Una persona no podría hacerlo.
El enfoque algorítmico ha dado grandes frutos. El campo de Gerstung, la genómica del cáncer, quizá ha protagonizado los avances más interesantes, por ejemplo, en relación con la leucemia.
Esta enfermedad devastadora y a menudo mortal puede tratarse con éxito, en algunos casos, mediante un trasplante completo de médula ósea. Pero es una intervención importante cuyas complicaciones también pueden ser mortales. Solo se quiere ofrecerla a pacientes con las formas más letales de leucemia.
Predecir qué leucemias serán las más letales, sin embargo, es enormemente difícil. Los síntomas son complejos y no siempre permiten determinar suficientemente el pronóstico.
El equipo de Gerstung secuenció los genomas de los cánceres de 1.500 personas para encontrar las mutaciones del ADN que los impulsaban y luego averiguar qué mutaciones se correlacionaban con cada desenlace. Entre los pacientes había 5.000 mutaciones distintas y alrededor de 1.000 combinaciones diferentes, que el equipo dividió en 11 categorías de mayor o menor riesgo. «Esto permite a los médicos tomar decisiones mucho más precisas», dice Gerstung.
La influencia del enfoque basado en datos va mucho más allá. La secuenciación de los genomas de los tumores ha provocado un «cambio de mentalidad» en nuestro enfoque general del cáncer, dice Edd James, profesor de inmunología del cáncer en la Universidad de Southampton. «Ahora somos mucho más conscientes de que un cáncer no es solo una masa de células copiadas».
Un solo cáncer puede contener decenas de tipos distintos de células, cada uno con diferentes combinaciones de mutaciones del ADN y vulnerable a distintos fármacos. Por eso, la secuenciación permite a los médicos dirigir mejor los fármacos a los pacientes —y tumores— en los que surtirán efecto. «Antes, se trataba a las personas como miembros de una población: “Al X % de quienes reciben este tratamiento les irá bien”», dice James. «Pero con esta información se puede entender si cada persona se beneficiará».
Además de detectar diferencias, la secuenciación genética también ha revelado similitudes inesperadas entre cánceres. Históricamente, dice James, hemos definido los cánceres por su localización anatómica: cánceres de pulmón, de hígado, de cabeza y cuello, etcétera. «Pero con la secuenciación de nueva generación se puede ver que hay cánceres en distintas zonas que tienen más en común entre sí que con los cánceres de la misma zona. Nos ha hecho ver que algunos fármacos que funcionan, por ejemplo, contra el cáncer de mama podrían funcionar contra otros», dice.
Gerstung lo confirma: «Desde el punto de vista genético, hay un solapamiento considerable entre cánceres de distintas localizaciones anatómicas. Incluso se encuentra BRCA1 [un gen muy implicado en el cáncer de mama] en algunos cánceres de próstata».
Esto cobrará cada vez más importancia. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos ha autorizado recientemente un fármaco contra el cáncer —pembrolizumab— para su uso en cualquier cáncer que presente signos de deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento, un tipo de error en la reparación del ADN. Así comienza la autorización de fármacos en función de la genética de un cáncer y no de su localización.
Y todo se debe al flujo constante y desbordante de datos.
«Se nos dio tan bien producir datos —dice Nicole Wheeler, científica de datos en el Sanger Institute que estudia los genomas de bacterias patógenas— que acabamos teniendo demasiados». McVean está de acuerdo. «Según la ley de Moore, la capacidad de cálculo disponible se duplica cada 18 meses», dice. «El crecimiento de la recopilación de datos biomédicos —mediante la secuenciación de genomas, pero también con imágenes médicas o patología digital— es mucho más rápido. En los datos biomédicos, estamos superando la ley de Moore».
A comienzos de este siglo, a los científicos biológicos les resultó completamente imposible revisar sus propios datos. Esto obligó a los biólogos a contratar científicos de datos o convertirse en uno de ellos.
«Hace unos años llegamos a un cuello de botella», dice Anne Corcoran. «Teníamos muchos datos, pero no sabíamos qué hacer con ellos. Así que hubo que inventar algoritmos sobre la marcha para procesarlos y sacarles el máximo partido», continúa. «Si se estudian uno o unos pocos genes, se puede hacer manualmente; pero al analizar la expresión de 20.000 genes, ni siquiera se pueden hacer las estadísticas por cuenta propia».
Los biólogos —muchos de los cuales, como Corcoran, se formaron trabajando en mesas de laboratorio con material de vidrio, no en escritorios con ordenadores portátiles— han tenido que aprender a usar estos algoritmos. «Creo que a los científicos sénior a menudo les intimidan —dice— y dependen más de sus colegas júnior de lo que probablemente deberían o les gustaría admitir».
Ha adquirido un «conocimiento práctico» del funcionamiento de estos algoritmos, pero admite que «es un periodo algo vulnerable, en el que quienes están arriba carecen de las habilidades necesarias para comprobar el trabajo de quienes tienen debajo».
Wolf Reik, colega de Corcoran en el Babraham Institute y director de un equipo de investigación sobre epigenética, está de acuerdo. Los científicos de más edad tienen una mentalidad completamente distinta, dice. «Es bastante gracioso: en las reuniones de laboratorio, mi equipo piensa en lo que hace el genoma en su conjunto. Pero yo pienso en genes individuales y generalizo a partir de ellos; así aprendí a pensar».
Dice que es importante que quienes ocupan su puesto entiendan el trabajo de los científicos júnior y, «sobre todo, desarrollen intuición para saber cómo usar las herramientas… porque, al fin y al cabo, pongo mi nombre en el trabajo».
Los científicos más jóvenes, en cambio, han crecido rodeados de datos. Algunos proceden de ese ámbito: Gerstung estudió Física en la universidad, aunque también hay jefes de grupo con esa formación, como McVean. Pero otros, que llegaron por una vía más biológica, han acabado hablando de programación. «Estudié Biología en la universidad; ese es mi campo de conocimiento», dice Na Cai, investigadora posdoctoral en el Sanger Institute que estudia cómo se relacionan los genotipos con distintos rasgos humanos.
«Ahora hago análisis estadísticos todos los días. Ha sido como aprender otro idioma, o varios», dice. «Tuve que cambiar mi forma de pensar: dejar las vías bioquímicas y los diagramas de flujo para adoptar una manera de pensar más estructurada, en términos de código».
Dice que los científicos sénior con quienes trabaja han sido «bastante buenos a la hora de mantenerse al día con los últimos avances». «Puede que no sepan escribir código, pero entienden qué hace el análisis».
Wheeler, colega de Cai, también llegó por la vía de la biología y acabó programando. «No tengo formación tradicional en ingeniería de software», dice. «Aprendí a programar por mi cuenta durante el doctorado. Mi código no es el más eficiente ni el más elegante, pero se trata de ver qué hay que hacer desde el punto de vista computacional y llevarlo a cabo».
En respuesta a estas necesidades, los grados universitarios han ido cambiando en los últimos años. Por ejemplo, la Universidad de Newcastle ahora incluye un módulo de bioinformática en su grado de Biología, y los proyectos de investigación del último año en Reading incluyen biología computacional. Sin embargo, los módulos optativos de informática de los primeros cursos tienen poca demanda, por lo que los estudiantes aprenden estas habilidades a última hora, en el último año. El Imperial College London, que ya ofrece cursos de bioinformática, planea incorporar programación para los estudiantes de primero y segundo. «Creo que se reconoce que la biología ahora implica más datos que antes —dice Wheeler—, así que hace falta saber procesarlos».
Pero el cambio es lento y, a veces, los estudiantes se oponen; no todos eligieron estudiar biología para programar. «Diría que algunos grados universitarios se están poniendo al día», dice Corcoran. «Pero, en general, no lo han hecho, como demuestra la proliferación de másteres de posgrado que enseñan estas habilidades».
Sin embargo, el cambio es necesario. Incluso los científicos entrevistados más orientados al laboratorio húmedo dijeron que dedican menos del 50 % de su tiempo a los experimentos; algunos afirmaron que apenas un 10 %, o incluso, en el caso de Cai, nada desde que se convirtió en bioinformática a tiempo completo.
Wheeler dice que el paso a un enfoque basado en datos puede entenderse como un cambio de una ciencia que pone a prueba hipótesis a otra que genera hipótesis. Un científico, que prefirió no dar su nombre, expresó su preocupación por que esto hubiera reducido la creatividad en la ciencia, pero Wheeler afirma que no es así. «La creatividad se ha desplazado», dice. «En algunos sentidos hay más margen para ella. Se pueden probar ideas realmente descabelladas a un coste relativamente bajo».
Esto tiene otras ventajas. «Uno puede encariñarse con las hipótesis», dice Matt Bawn, bioinformático en el Earlham Institute, un centro de investigación de biología computacional en Norfolk, Reino Unido. «Es mejor observar con imparcialidad y sin ideas preconcebidas, mirar el lienzo en blanco y dejar que aparezca la imagen».
Pero la mayor ventaja es que los estudios basados en datos están arrojando constantemente hallazgos nuevos y fascinantes en ámbitos complejos que antes era imposible estudiar.
Stefan Schoenfelder, otro investigador del Babraham Institute, estudia las formas tridimensionales de los cromosomas y cómo afectan a la expresión génica. Al completarse el Proyecto Genoma Humano, se descubrió que había muchos menos genes de lo que se esperaba: unos 24.000, aproximadamente una cuarta parte de la cifra que los científicos consideraban el mínimo. El resto del ADN no codificaba proteínas.
Desde entonces se ha descubierto que una de las funciones de esas regiones no codificantes es regular la expresión de los genes: los activan en algunas células y los desactivan en otras. Y una de las maneras en que lo hacen es plegándose de formas distintas en distintas células.
Por lo general, los cromosomas se representan con forma de X. Pero solo la tienen cuando una célula se está dividiendo. El resto del tiempo, los dos metros de ADN que hay dentro de casi todas las células están enrollados en una maraña compleja. Así, un segmento de ADN puede encontrarse a gran distancia de un gen del cromosoma y, aun así, regularlo, porque en la práctica ambos mantienen un contacto físico estrecho, dice Schoenfelder. «Por eso es importante estudiar esto en un contexto tridimensional: si solo se observan las secuencias y se supone que regularán el gen vecino, a menudo se está en un error».
Además, los genomas se pliegan de formas muy distintas, dice Schoenfelder. «El mismo genoma tendrá una conformación distinta en un linfocito T que en una célula hepática o cerebral, y eso está relacionado con la expresión de genes diferentes y con que las células adquieran funciones distintas».
Determinar la forma tridimensional en cada contexto es increíblemente difícil. Implica secuenciar tipos de células, observar en qué se diferencian de otros tipos y averiguar qué segmentos de ADN interactúan en ese contexto. Pero primero hay que tratar el ADN mediante una técnica compleja conocida como entrecruzamiento y ligación, para que la secuenciación permita ver qué segmentos están próximos entre sí. Si se detectan juntos dos puntos distantes, quizá se hayan plegado de esa manera para que uno afecte al otro. Pero, con mucha más frecuencia, se debe simplemente al movimiento aleatorio.
Para encontrar las correlaciones reales entre el ruido, hay que examinar miles de millones de puntos de datos y ver qué conexiones aparecen repetidamente un poco más que otras. Es entonces cuando entran en juego los algoritmos. Una vez que se sabe qué segmentos del cromosoma están en contacto habitualmente con otros, se pueden usar otros algoritmos para construir modelos tridimensionales a partir de esos puntos de contacto.
«Todo este campo tiene apenas unos 15 años», dice Schoenfelder. Antes, afirma, «ni siquiera pensaba en la forma del genoma; solo lo veía como una bola de espaguetis aplastada dentro del núcleo. Creía que era un simple problema logístico: meterlo en un núcleo que quizá mide 5 micras de diámetro».
«Me ha dejado asombrado el grado de regulación tan preciso que existe a pesar de la compactación extrema, y que aun así permite este ajuste fino». Las formas tridimensionales de los cromosomas y los elementos reguladores que interactúan con cada gen en esa estructura serán una parte importante de la explicación de cómo surgen los 200 tipos de células del cuerpo humano.
Mientras tanto, McVean dice que la investigación genómica ha obligado a los médicos a reclasificar por completo la esclerosis múltiple. «Hemos encontrado más de 250 segmentos del genoma asociados al riesgo de la enfermedad», dice. «Eso nos ha permitido hacer afirmaciones bastante contundentes sobre el riesgo de cada persona. Pero también nos ha permitido ver coincidencias con enfermedades como la artritis reumatoide: algunos genes que aumentan el riesgo de esclerosis múltiple reducen el de artritis».
«Así que hemos aprendido que es una enfermedad autoinmunitaria, aunque se manifieste como una enfermedad neurodegenerativa», dice McVean. «De aquí están surgiendo nuevos programas terapéuticos en cuatro o cinco empresas».
Y Wolf Reik, del Babraham Institute, tiene una historia fascinante, casi de ciencia ficción, que contar. Su trabajo pertenece al campo de la epigenética: estudia cómo el entorno químico de una célula afecta a la expresión de los genes. Secuencia ARN, la molécula mensajera que permite leer el ADN y producir proteínas, para ver cómo varía de una célula a otra. A su grupo le interesa especialmente el envejecimiento.
Hace cinco años se descubrió —y el trabajo de Reik lo ha confirmado desde entonces— que todas nuestras células tienen un reloj del envejecimiento. Se llama metilación del ADN. El alfabeto del ADN tiene cuatro letras: C (citosina), A (adenina), G (guanina) y T (timina). A medida que envejecemos, cada vez más C de nuestro ADN adquieren un pequeño marcador químico llamado grupo metilo. Para leer este reloj, el procedimiento es sencillo: basta con contar los grupos metilo. Pero, una vez más, la cantidad de puntos de datos que se obtiene es tan enorme que necesariamente hay que contarlos mediante un algoritmo.
«Al leer ese reloj, podemos calcular tu edad y la mía con un margen de tres años», dice Reik. «Es sorprendentemente preciso: es el biomarcador del envejecimiento más preciso que tenemos».
Todo esto es muy interesante, por supuesto: es «o bien una lectura de un proceso de envejecimiento subyacente o bien de nuestra esperanza de vida programada». Pero Reik dice que esto implica que podríamos interrumpirlo: «Estoy seguro de que habrá fármacos y moléculas pequeñas capaces de ralentizar este reloj del envejecimiento».
El resumen: los macrodatos en la ciencia
Esta lista de lecturas acompaña nuestro artículo sobre cómo los macrodatos y los algoritmos están cambiando la ciencia.
Quizá sea demasiado esperar que los macrodatos nos ayuden a vivir eternamente. Pero todos los científicos con quienes hablé coincidieron en que el auge de la investigación genómica, intensiva en datos y guiada por algoritmos, ha transformado las ciencias de la vida. A veces ha dejado a los científicos sénior sin saber bien qué hacen sus colegas júnior, y ha hecho que los centros de investigación actuales tengan demasiado espacio de laboratorio y no suficiente para los ordenadores portátiles. El ritmo del cambio puede ser «desconcertante», dice Schoenfelder.
«La vida es mucho más compleja ahora», dice. «Las habilidades que tenía cuando hice el doctorado, hace apenas 13 años, no bastan en absoluto para seguir el ritmo de la ciencia actual». Pero este cambio ha devuelto el optimismo a la investigación genómica. Cuando el Proyecto Genoma Humano se acercaba a su finalización, la gente estaba entusiasmada y creía que muchas enfermedades desaparecerían pronto al descubrirse sus componentes genéticos. Pero resultó que la mayoría eran complejas y poligénicas, imposibles de comprender observando genes aislados. Ahora, sin embargo, es posible estudiar esas enfermedades gracias a la potencia de la secuenciación de nueva generación y a las herramientas capaces de analizar los datos que proporciona.
«Ahora, cuando realizo un experimento, obtengo 100 millones, 200 millones de puntos de datos», afirma Schoenfelder. «No creía que eso fuera posible durante mi vida, pero ha sucedido en el transcurso de unos pocos años. Podemos abordar preguntas que hace 10 años estaban completamente fuera de nuestro alcance. Ha sido una revolución extraordinaria».
Wellcome, la editorial de Mosaic, fundó el Wellcome Sanger Institute en 1993 y lo ha financiado desde entonces. El Sanger Institute celebra su 25.º aniversario en octubre de 2018.
