En la búsqueda de nuevas formas de eliminar bacterias dañinas, los científicos han recurrido a un depredador natural: los virus que infectan bacterias. Modificando los genomas de estos virus, conocidos como bacteriófagos, los investigadores esperan personalizarlos para atacar cualquier tipo de bacteria patógena.
Para ayudar a alcanzar ese objetivo, ingenieros biológicos del MIT han diseñado un nuevo sistema de combinación modular para modificar genéticamente virus que atacan bacterias específicas. Este enfoque podría generar nuevas armas contra bacterias para las que no existen antibióticos eficaces, afirma Timothy Lu, profesor asociado de ingeniería eléctrica e informática e ingeniería biológica.
“Estos bacteriófagos están diseñados de forma relativamente modular. Se pueden tomar genes e intercambiarlos para obtener un fago funcional con nuevas propiedades”, afirma Lu, autor principal de un artículo que describe este trabajo en la edición del 23 de septiembre de la revista Cell Systems.
Estos bacteriófagos también podrían utilizarse para “editar” comunidades microbianas, como la población de bacterias que vive en el intestino humano. En el tracto digestivo humano hay billones de células bacterianas y, aunque muchas de ellas son beneficiosas, algunas pueden causar enfermedades. Por ejemplo, algunos informes han relacionado la enfermedad de Crohn con la presencia de ciertas cepas de E. coli.
“Nos gustaría poder eliminar miembros específicos de la población bacteriana y ver cuál es su función en el microbioma”, afirma Lu. “A largo plazo, se podría diseñar un fago específico que mate a ese microorganismo pero no a los demás, aunque se necesita más información sobre el microbioma para diseñar eficazmente este tipo de terapias.”
El autor principal del artículo es Hiroki Ando, científico investigador del MIT. Otros autores son Sebastien Lemire, también científico investigador del MIT, y Diana Pires, investigadora becaria de la Universidad de Minho en Portugal.
Virus personalizables
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha aprobado un puñado de bacteriófagos para el tratamiento de productos alimentarios, pero los esfuerzos por aprovecharlos con fines médicos se han visto obstaculizados, ya que aislar fagos útiles del suelo o de aguas residuales puede ser un proceso tedioso y que consume mucho tiempo. Además, cada familia de bacteriófagos puede tener una organización genómica y un ciclo de vida diferentes, lo que dificulta su modificación genética y plantea desafíos para la aprobación regulatoria y el uso clínico.
El equipo del MIT se propuso crear un andamiaje genético estandarizado para sus fagos, que luego podría personalizarse reemplazando el uno a tres genes que controlan los objetivos bacterianos de los fagos.
Muchos bacteriófagos constan de una región de cabeza unida a una cola que les permite adherirse a sus objetivos. El equipo del MIT partió de un fago de la familia T7 que naturalmente mata a Escherichia coli. Mediante el intercambio de diferentes genes para la fibra de la cola, generaron fagos que atacan varios tipos de bacterias.
“Se mantiene la mayor parte del fago igual y lo único que cambia es la región de la cola, que determina cuál es su objetivo”, afirma Lu.
Para encontrar genes que intercambiar, los investigadores examinaron bases de datos de genomas de fagos en busca de secuencias que parecen codificar la sección clave de la fibra de la cola, conocida como gp17.
Una vez identificados los genes que querían insertar en su andamiaje de fagos, los investigadores tuvieron que crear un nuevo sistema para llevar a cabo la ingeniería genética. Las técnicas existentes para editar genomas virales son bastante laboriosas, así que los investigadores desarrollaron un enfoque eficiente en el que insertan el genoma del fago en una célula de levadura, donde existe como un “cromosoma artificial” separado del genoma propio de la célula de levadura. Durante este proceso, los investigadores pueden intercambiar genes del genoma del fago con facilidad.
“Una vez que tuvimos ese método, nos permitió identificar de manera muy sencilla los genes que codifican las colas y modificarlos o intercambiarlos con otros fagos”, afirma Lu. “Se puede utilizar la misma estrategia de ingeniería una y otra vez, lo que simplifica el flujo de trabajo en el laboratorio.”
El nuevo enfoque también supera un obstáculo importante en el uso de bacteriófagos para tratar enfermedades, afirma David Bikard, microbiólogo del Instituto Pasteur de París.
“Los fagos suelen infectar solo un número muy limitado de cepas bacterianas, lo que dificulta elegir el fago adecuado para cada infección, si es que existe alguno”, afirma Bikard, que no participó en la investigación. “Este es un gran paso en el desarrollo de terapias con fagos de resultados predecibles y una buena muestra de lo que los enfoques de biología sintética aportarán a la medicina en un futuro próximo.”
Un golpe certero
En este estudio, los investigadores diseñaron fagos capaces de atacar bacterias patógenas Yersinia yKlebsiella , así como varias cepas de E. coli. Todas ellas forman parte de un grupo conocido como bacterias gramnegativas, frente a las cuales existen pocos antibióticos nuevos. Este grupo también incluye microorganismos que pueden causar infecciones respiratorias, urinarias y gastrointestinales, incluidas la neumonía, la sepsis, la gastritis y la enfermedad del legionario.
Una ventaja de los fagos diseñados es que, a diferencia de muchos antibióticos, son muy específicos en sus objetivos. “Los antibióticos pueden eliminar gran parte de la flora buena del intestino”, afirma Lu. “Nuestro objetivo es crear métodos eficaces y de espectro reducido para atacar patógenos.”
Lu y sus colegas están diseñando ahora fagos capaces de atacar otras cepas de bacterias dañinas, lo que podría tener aplicaciones como la pulverización en cultivos o la desinfección de alimentos, además del tratamiento de enfermedades humanas. Otra ventaja de este enfoque es que todos los fagos se basan en un mismo andamiaje genético, lo que podría agilizar el proceso de obtención de la aprobación regulatoria, afirma Lu.
Este artículo se publica en colaboración con MIT News . La publicación no implica el respaldo de las opiniones por parte del Foro Económico Mundial.
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Autora: Anne Trafton es redactora de MIT News.
Imagen: Vacunas colocadas en una bandeja dentro del Hospital de la Ciudad de Taipéi. REUTERS/Nicky Loh.
