El sistema inmunitario humano está preparado para actuar ante la primera señal de un invasor extraño, pero a menudo no logra eliminar los tumores que surgen de las propias células del organismo. Los biólogos del cáncer esperan aprovechar ese potencial aún no explotado mediante un enfoque conocido como inmunoterapia contra el cáncer.
Hasta ahora ha resultado difícil coordinar un ataque inmunitario eficaz contra los tumores, pero un nuevo estudio del MIT sugiere que estas terapias podrían mejorarse activando simultáneamente ambos componentes del sistema inmunitario. Hasta ahora, la mayoría de los investigadores se han centrado en una de dos estrategias: atacar los tumores con anticuerpos, que activan el sistema inmunitario innato, o estimular las células T, que constituyen la columna vertebral del sistema inmunitario adaptativo.
Al combinar estos enfoques, el equipo del MIT logró detener el crecimiento de una forma muy agresiva de melanoma en ratones.
«Un anticuerpo antitumoral puede mejorar en gran medida la terapia adoptiva con células T, más de lo que cabría esperar», afirma Dane Wittrup, profesor Carbon P. Dubbs de Ingeniería Química del MIT. «Estas dos partes diferentes de la inmunoterapia son interdependientes y sinérgicas».
Wittrup, director asociado del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT y miembro del cuerpo docente del Departamento de Ingeniería Biológica, es el autor principal de un artículo que describe el trabajo y que se publica esta semana en la revista Cancer Cell. Los autores principales son los estudiantes de posgrado Eric Zhu y Cary Opel, y Shuning Gai, quien obtuvo recientemente su doctorado.
Reclutar al sistema inmunitario
Se cree que los fármacos de anticuerpos contra el cáncer, entre ellos rituximab y Herceptin, actúan uniéndose a proteínas cancerosas y bloqueando las señales que indican a las células cancerosas que se dividan sin control. También pueden atraer la atención de células del sistema inmunitario innato, como las células asesinas naturales, capaces de destruir células tumorales.
La terapia adoptiva con células T, por otro lado, recluta las células T del organismo para atacar los tumores. En cualquier momento, miles de millones de células T circulan por el torrente sanguíneo de una persona promedio, cada una especializada en reconocer moléculas diferentes. Sin embargo, muchas proteínas tumorales no provocan que las células T ataquen, por lo que es necesario extraerlas del paciente y programarlas para que ataquen una molécula tumoral específica.
Wittrup y sus colegas descubrieron que podían generar ambos tipos de respuesta inmunitaria mientras experimentaban con formas de mejorar el rendimiento de los fármacos de anticuerpos mediante una molécula de señalización llamada IL-2, que ayuda a potenciar las respuestas inmunitarias.
Los científicos ya habían probado esta estrategia y alrededor de una docena de terapias de este tipo han llegado a ensayos clínicos de fase I. Sin embargo, la mayoría de estos intentos fracasaron, aunque la combinación de anticuerpo e IL-2 suele funcionar muy bien contra células cancerosas cultivadas en una placa de laboratorio.
El equipo del MIT se dio cuenta de que este fracaso podía deberse al momento de administración de la IL-2. Cuando se administra a células en una placa, la IL-2 permanece durante mucho tiempo y amplifica la respuesta de las células asesinas naturales frente a las células cancerosas. Sin embargo, cuando se inyecta IL-2 en el torrente sanguíneo de un paciente, los riñones la filtran en menos de una hora.
Wittrup y sus colegas superaron este obstáculo fusionando la IL-2 con parte de una molécula de anticuerpo, lo que le permite circular mucho más tiempo por el torrente sanguíneo. En pruebas con ratones que tenían una forma muy agresiva de melanoma, los investigadores descubrieron que podían detener el crecimiento tumoral administrando esta forma modificada de IL-2 junto con fármacos de anticuerpos una vez por semana.
Sinergia inmunitaria
Para su sorpresa, los investigadores descubrieron que las células T eran el componente más importante de la respuesta antitumoral inducida por la combinación de anticuerpo e IL-2. Creen que la sinergia entre las células y las citocinas inducidas por la IL-2 y el tratamiento con anticuerpos crea un entorno que permite a las células T atacar con mayor eficacia.
«La respuesta innata impulsada por los anticuerpos crea un entorno en el que, cuando llegan las células T, pueden matar el tumor. En ausencia de esa respuesta, las células tumorales establecen un entorno donde las células T no funcionan muy bien», afirma Wittrup.
También resultaron sorprendentemente importantes unas células llamadas neutrófilos, considerados la «primera línea de defensa» del sistema inmunitario porque reaccionan con intensidad ante invasores extraños que entran en la piel a través de un corte u otra lesión.
«Son una fuerza realmente poderosa en el sistema inmunitario, pero quienes trabajan en inmunoterapia no suelen centrarse en los neutrófilos. No los consideran realmente una herramienta viable», afirma Zhu. «Esto nos hizo pensar que, aunque las células T y las células asesinas naturales son importantes, quizá estamos olvidando una parte del sistema inmunitario que también es muy importante y podría ayudarnos a lograr nuestro objetivo de curar finalmente los tumores».
Los investigadores también descubrieron que, al administrar un anticuerpo, IL-2 y células T dirigidas al tumor, las células T transferidas de forma adoptiva destruían las células cancerosas con mucho más éxito que cuando se administraban únicamente células T. En entre el 80 y el 90 por ciento de los ratones, los tumores desaparecieron por completo; incluso cuando se volvieron a inyectar células tumorales a los ratones meses después del tratamiento original, sus sistemas inmunitarios las destruyeron e impidieron que se formaran nuevos tumores
En un artículo relacionado publicado recientemente en las Proceedings of the National Academy of Science, el equipo del MIT también descubrió que administrar IL-2 unida a cualquier tipo de anticuerpo, incluso si el anticuerpo no se dirigía a una proteína de la superficie de las células tumorales, detenía o ralentizaba el crecimiento tumoral, en especial si también se administraban dosis adicionales del anticuerpo solo. La estudiante de posgrado Alice Tzeng fue la autora principal de ese estudio.
Los investigadores están explorando ahora otras proteínas que podrían añadirse a la combinación de IL-2 y anticuerpos para hacer más eficaz la inmunoterapia. Mientras tanto, sencillamente prolongar la exposición de los pacientes a la IL-2 podría mejorar la eficacia de los fármacos de anticuerpos existentes, afirma Wittrup.
La investigación contó con financiación del Instituto Nacional del Cáncer, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales y la Fundación Nacional de Ciencias.
Este artículo se publica en colaboración con MIT News. La publicación no implica que el Foro Económico Mundial respalde estas opiniones.
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Autora: Anne Trafton es colaboradora de MIT News.
Imagen: Células, resaltadas mediante un microscopio de fluorescencia, identificadas durante las pruebas. REUTERS/Adrees Latif.
