Más del 95 % de los candidatos a fármacos que superan las pruebas preclínicas con animales fracasan en los ensayos clínicos en humanos.
Los organoides humanos, los órganos en chip y los modelos de aprendizaje automático ofrecen hoy herramientas de predicción basadas en datos más precisas.
Dejar atrás los modelos primates predeterminados modernizará los procesos de desarrollo farmacéutico y acelerará las respuestas a futuras pandemias.
En marzo de 2006, seis voluntarios sanos llegaron a un hospital de Londres para recibir la primera dosis de un fármaco experimental llamado theralizumab. Ya había superado todas las pruebas de seguridad con animales, y la dosis que recibieron los pacientes era 500 veces menor que la cantidad considerada segura en macacos, uno de nuestros parientes primates más cercanos.
En menos de 90 minutos, los seis voluntarios presentaban fallo multiorgánico, con sus sistemas inmunitarios descontrolados por reacciones peligrosas al fármaco que las pruebas con macacos no detectaron. Los médicos lograron salvarles la vida, aunque algunos voluntarios sufrieron complicaciones de salud permanentes que alteraron radicalmente su vida.
Tras el caso de theralizumab, se implantaron nuevos protocolos de seguridad y directrices de dosificación más estrictas para los ensayos clínicos. Pero, con perspectiva, está claro que estas reformas fueron un parche para un problema mayor: recurrir a las pruebas en primates como vía predeterminada hacia los ensayos en humanos no es buena ciencia.
La tasa de fracaso de los modelos animales en la investigación preclínica
Durante décadas, los primates no humanos han ocupado un lugar privilegiado en la investigación preclínica de fármacos. Teóricamente reflejan la biología humana más fielmente que los ratones, por lo que los utilizamos para probar compuestos antes de que pasen a los ensayos en humanos. Y aunque nuestros primos primates a veces ofrecen un parecido suficientemente cercano a nuestra biología, también divergen en algunas de las características más importantes que determinan si un fármaco será seguro o eficaz.
Las pruebas con primates no detectaron los peligrosos efectos secundarios de theralizumab porque los sistemas inmunitarios humanos están cableados de forma fundamentalmente distinta a los de los macacos. La diana molecular del fármaco se expresa en diferentes tipos de glóbulos blancos en humanos y en macacos, lo que provoca respuestas muy distintas entre ambas especies. Theralizumab es un ejemplo extremo, pero apunta a un problema de fondo: la maquinaria biológica de los humanos y de nuestros parientes evolutivos más cercanos difiere de maneras que no siempre pueden predecirse.
Los modelos primates también pueden fallar en sentido contrario, señalando como peligrosos fármacos seguros. Los compuestos que provocan reacciones adversas en macacos suelen descartarse antes de que empiecen las pruebas en humanos. Nunca sabremos cuántos fármacos eficaces no llegaron a los pacientes por haber fracasado en una prueba que no reflejaba la biología humana. Por otra parte, los fármacos ineficaces superan con frecuencia las pruebas con animales. Solo entre 2002 y 2012, 99,6 % de los candidatos a fármacos contra el Alzheimer fracasaron en los ensayos clínicos, a pesar de haber mostrado resultados prometedores en modelos animales.
Estos patrones se acumulan en el estado actual de la industria farmacéutica. Más del 95 % de los fármacos que superan las pruebas preclínicas con animales fracasan en los ensayos clínicos, lo que demuestra claramente que los modelos animales que utilizamos para probar fármacos antes de los ensayos clínicos no son un indicador fiable de si funcionarán en humanos. Los propios animales agravan el problema: las poblaciones de laboratorio suelen ser endogámicas, genéticamente uniformes y jóvenes, nada que ver con los diversos pacientes en los que un fármaco debe funcionar realmente. Durante mucho tiempo, las pruebas con nuestros parientes más cercanos del reino animal se han considerado un problema ético. También es un problema científico y económico.
Alternativas de nueva generación: organoides, órganos en chip e IA
La buena noticia es que ya existen mejores herramientas para determinar la seguridad y la eficacia de los fármacos. Los organoides –versiones miniaturizadas y simplificadas de órganos cultivados a partir de tejido humano real– pueden reproducir la estructura tridimensional y el comportamiento de los órganos vivos mejor que los cultivos celulares planos del pasado. En nuestra propia investigación, los organoides inmunitarios humanos que desarrollamos en Parallel Bio han logrado detectar rápidamente las peligrosas reacciones del sistema inmunitario que provocó theralizumab.
Los órganos en chip son otra alternativa: incorporan células humanas reales en pequeños dispositivos que imitan el entorno físico de un órgano. En un estudio de 2022, los órganos hepáticos en chip identificaron más del 80 % de los compuestos que se habían demostrado tóxicos en humanos, pero que las pruebas previas con animales no habían detectado. Los órganos en chip también se han utilizado con éxito para predecir las respuestas a la quimioterapia de pacientes con cáncer, aunque en una muestra reducida.
Algunas de estas herramientas ni siquiera requieren un laboratorio. Los modelos de aprendizaje automático entrenados con datos biológicos humanos pueden ahora simular cómo un candidato a fármaco se une a su diana, detectar posibles señales de toxicidad y ayudar a los investigadores a descartar los candidatos más débiles antes de realizar un solo experimento. Sin embargo, es fundamental que estas herramientas se entrenen con los materiales adecuados, ya que los modelos solo son tan buenos como los datos que utilizan.
En conjunto, estas herramientas generan conjuntos de datos acumulativos y centrados en el ser humano. Cada experimento añade contexto biológico sobre distintos tipos de tejido humano, estados de enfermedad y candidatos a fármacos, avanzando hacia un mapa funcional de la biología humana, y no hacia una aproximación animal.
Los reguladores señalan un cambio de rumbo alejándose de las pruebas con animales
Esto ya no es experimental. Múltiples agencias gubernamentales, entre ellas la FDA, los NIH y la EPA, han señalado su deseo de alejarse de las pruebas con animales y avanzar hacia estas nuevas técnicas. La hoja de ruta de la propia FDA prevé que los estudios con animales pasen a ser la excepción y no la norma en los próximos tres a cinco años. Lo que ahora se necesita es que la industria siga este camino.
No pedimos que se cierren de la noche a la mañana las instalaciones de pruebas con primates. Las tecnologías alternativas siguen en desarrollo y hay aspectos que no pueden medir, como la forma en que un fármaco actúa de manera sistémica en el organismo o cómo afecta al comportamiento. Las pruebas con animales siguen siendo útiles en esos casos, por ahora. Pero «útil en algunos casos» no justifica que sea el método predeterminado en todos los casos para siempre. La industria farmacéutica debería comprometerse con un calendario concreto: las pruebas con primates como vía predeterminada hacia los ensayos clínicos deberían eliminarse progresivamente para 2030, con excepciones reservadas a los casos en los que no exista una alternativa validada.
Blindar la medicina frente a la próxima pandemia
Las pruebas con animales suelen abordarse en función de las enfermedades en las que se centra la industria farmacéutica: cáncer, enfermedades crónicas, enfermedades genéticas. Pero la urgencia también se extiende a las enfermedades infecciosas. Cuando surgió la COVID-19, los candidatos a vacuna de ARNm se diseñaron en cuestión de días, pero su validación seguía dependiendo de modelos animales y de plazos de ensayo que no habían cambiado en décadas. La capacidad de modelar a gran escala las respuestas inmunitarias humanas, sin esperar a los datos animales, podría marcar la diferencia entre una contramedida rápida y un cuello de botella de meses. El próximo patógeno nuevo no esperará.
Hubo un tiempo en que probar fármacos en primates era la mejor opción disponible. Ese tiempo ha pasado. La medicina no es un campo de avance rápido, pero siempre se ha adaptado cuando llegaron mejores tecnologías: el estetoscopio dejó paso a la imagen diagnóstica; el bisturí, al laparoscopio. Ya disponemos de mejores herramientas para probar fármacos. Es hora de empezar a utilizarlas.
